Nyckelgen i leukemi hittad

Akut myeloisk leukemi (AML) är en av de vanligaste formerna av blodcancer hos vuxna och är associerad med låg överlevnad. I Sverige insjuknar runt 350 personer årligen i denna aggressiva sjukdom som leder till att den normala blodbildningen hämmas. Nu har en forskargrupp vid Lunds universitet identifierat en av de gener som är grunden till att leukemistamcellerna överlever och förökar sig. Studien publiceras i Cell Reports.

Kortfakta om studien / Ämne: Cancerforskning, grundforskning. Studiedesign: Experimentell undersökning, In vitro och In vivo.

AML är resultatet av förvärvade genetiska förändringar i de blodbildande stamcellerna och drabbar bland annat gener som styr cellernas mognad och tillväxt. Sjukdomen förekommer i alla åldrar från barn och uppåt, men är vanligare hos äldre.

Ramprasad Ramakrishnan och Marcus Järås
– Det är leukemistamcellerna i benmärgen som driver sjukdomen framåt och därför vill vi undersöka vilka gener som styr dessa stamceller. Genom att använda en speciell gensax, CRISPR, har vi i en djurmodell kunnat studera cirka hundra gener samtidigt. Det är första gången vi gör en så här storskalig studie, säger Marcus Järås, forskargruppschef vid Lunds universitet.

Den nya metoden med gensaxar, innebär att forskarna effektiv kan styra vilken gen som stängs av vilket gör det möjligt att studera genens funktion och därmed bättre förstå hur sjukdomar uppkommer. Lundaforskarna fann att genen CXCR4 är helt nödvändig för leukemistamcellernas överlevnad. När de slog ut genen, kunde inte leukemistamcellerna överleva, eftersom de är helt beroende av det protein som genen tillverkar.

– När vi stängde av CXCR4 bildades oxidativ stress och leukemistamcellerna mognade ut till celler med begränsad livslängd. Oxidativ stress uppkommer av de restprodukter som bildas när syre omvandlas till energi. Det är en process som är väl reglerad i cellen, men när det blir en ökning av restprodukter resulterar det i toxicitet vilket leder till att cellen dör, säger Ramprasad Ramakrishnan, försteförfattare till studien.

Vid normal blodbildning är interaktionen mellan proteinerna CXCL12 och CXCR4 viktig för blodstamcellerna. I motsats till detta upptäckte forskargruppen att CXCL12 inte är nödvändig för leukemistamcellerna vilket visar en fundamental skillnad för hur leukemistamceller och normala blodstamceller regleras.

– Det var förvånade att CXCL12 inte har betydelse för leukemistamcellerna. Detta är något som man i förlängningen eventuellt kan utnyttja för att designa nya läkemedel mot AML, avslutar Ramprasad Ramakrishnan.

Publikation
“CXCR4 Signaling Has a CXCL12-Independent Essential Role in Murine MLL-AF9-Driven Acute Myeloid Leukemia”
Cell Reports  Volume 31, ISSUE 8, 107684, May 26, 2020, DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107684