Europeiskt godkännande för Lumykras, den första målriktade behandlingen mot KRAS G12C-muterad lungcancer

EU-kommissionen har beslutat att ge ett villkorat godkännande för Lumykras (sotorasib) för behandling av avancerad KRAS G12C-muterad icke-småcellig lungcancer.

– Äntligen har vi en målriktad behandling mot den här vanligt förekommande men hittills svårbehandlade KRAS-mutationen, säger docent Jan Nyman, överläkare vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och expert på icke-småcellig lungcancer.

Varje år diagnostiseras cirka 4 200 lungcancerfall i Sverige. Icke-småcellig lungcancer, NSCLC, är den överlägset vanligaste formen och beräknas stå för 84 procent av fallen (NSCLC = non-small-cell lung carcinoma). Uppemot 15 procent av samtliga NSCLC-patienter har en mutation i KRAS-genen som ger upphov till uttryck av KRAS^G12C vilket får cancercellerna att dela sig okontrollerat. Lumykras är den första godkända behandlingen som specifikt riktar sig mot KRAS^G12C-proteinet.

Det europeiska godkännandet grundas på resultat från den kliniska fas II-studien CodeBreaK 100 där Lumykras uppvisade gynnsamma resultat både vad gäller effekt och tolerabilitet hos patienter som progredierat på platinumbaserad kemoterapi och/eller immunterapi med PD1/L1-hämmare i kombination eller sekvens. Data från studien visar att tablettbehandling med Lumuykras, 960 mg en gång per dag, resulterade i en objektiv tumörrespons på 37,1 procent och att responsens varaktighet i median var 11,1 månader. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna (TRAE = Treatment-Related Adverse Events) var milda (grad I-II) och utgjordes av diarré (32 procent), illamående (19 procent), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) respektive aspartataminotransferas (ASAT) (15 procent vardera) och fatigue (11 procent).

– Det känns tillfredsställande att vi nu kan erbjuda en effektiv behandling med relativt mild biverkningsprofil till de här patienterna, säger Jan Nyman som varit nationellt koordinerande prövare i fas III-studien CodeBreaK 200.

Detaljerade fas II-data från CodeBreaK 100 presenterades vid 2020 World Conference on Lung Cancer (WCLC) och finns publicerade i New England Journal of Medicine (NEJM).

Det marknadsgodkännande som Lumykras nu fått avser monoterapi för vuxna patienter med avancerad KRAS G12C-muterad NSCLC som progredierat på minst en systemisk behandling. Godkännandet är villkorat och omvandling till ett standardgodkännande kan komma att vara avhängigt ytterligare verifiering av data samt fördjupad beskrivning av den kliniska nyttan i en eller flera bekräftande prövningar.

Om KRAS
Närmare 40 år av forskning har visat att RAS-genfamiljen är en av de vanligaste muterade onkogenerna i solida tumörer (RAS = RAt Sarcoma virus). Inom denna familj är KRAS (Kirsten RAt Sarcoma virus) den vanligaste varianten och är särskilt ofta förekommande i solida tumörer. Den beräknade incidensen av den specifika mutationsvarianten KRAS G12C är cirka 13-15 procent vid NSCLC, 3–5 procent vid kolorektalcancer och en till två procent vid många andra solida tumörer. KRAS^G12C har hittills inte betraktats som ett möjligt mål för läkemedel då proteinet saknar naturliga fickor som en småmolekylhämmare kan binda till.

Om CodeBreaK
Det kliniska studieprogrammet CodeBreaK för sotorasib (AMG 510) är utformat för att behandla flera olika KRAS G12C-muterade solida tumörer i hopp om att möta de ouppfyllda medicinska behov som länge förelegat vid dessa cancerformer.

CodeBreaK 100 är en fas I och II first-in-human, oblindad multicenterstudie som enrollerat patienter med KRAS G12C-muterade solida tumörer. Patienter som bedömdes lämpliga var tungt förbehandlade och hade genomgått minst två tidigare behandlingslinjer.

Det primära effektmåttet i fas I-studien är säkerhet. Viktiga sekundära effektmått inkluderar objektiv tumörrespons (ORR = Objective Response Rate) med utvärdering var sjätte vecka, responsduration (DOR = Duration of Response) och progressionsfri överlevnad. Patienterna delades in i fyra doskohorter, 180 mg, 360 mg, 720 mg och 960 mg. Sotorasib administreras peroralt en gång om dagen i samtliga kohorter.

Det primära effektmåttet i fas II-studien var centralt utvärderad objektiv tumörrespons (ORR = Objective Response Rate). Lumykras, 960 mg, administrerat oralt en gång per dag, resulterade i en objektiv tumörrespons på 37,1 procent (ORR = Objective Response Rate). ORR definierades i detta fall som andel patienter med ≥ 30-procentig minskning av summan av target-lesionens längsta diameter jämfört med baslinjen. Responsdurationen var i median 11,1 månader. Fler än fyra av fem, 80,6 procent, uppnådde sjukdomskontroll (DCR = Disease Control Rate). Progressionsfri medianöverlevnad (PFS = Progression-free Survival) var 6,8 månader och den totala medianöverlevnaden (OS = Overall Survival) var 12,5 månader.

De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna (TRAE = Treatment-Related Adverse Events) var diarré (32 procent), illamående (19 procent), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) respektive aspartataminotransferas (ASAT) (15 procent vardera). De vanligast förekommande allvarliga (grad ≥ 3) behandlingsrelaterade biverkningarna var förhöjt ALAT (6 procent), förhöjt ASAT (6 procent) och diarré (4 procent). Endast 7 procent avslutade behandlingen till följd av behandlingsrelaterade biverkningar.

En global randomiserad fas III-studie, CodeBreaK 200, jämför sotorasib med docetaxel. Resultatet av denna studie kommer också att användas i syfta att häva de särskilda villkor som marknadsgodkännandet av Lumykras initialt är behäftat med.

Mer information om CodeBreaK-programmet finns på www.hcp.codebreaktrials.com.