När Darwin möter Newton: Evolutionära mutationer styr proteiners rörelsemönster
Proteiner har inte en enda form utan är mer som dynamiska robotar. Men – hur rör de sig egentligen? Och vad visar det om deras funktion? Laura Orellana, biofysiker och forskare vid Karolinska Institutet, beskriver proteiners rörelser med datorsimuleringar – och har upptäckt en ny angreppspunkt för läkemedel mot hjärntumören glioblastom.
Här beskriver hon senaste nytt inom detta fascinerande forskningsområde.
Charles Darwins evolutionsteori, beskriven i boken On the Origin of Species (1859), beskriver naturens förmåga att styra biologisk utveckling genom att optimera funktionalitet och form utifrån miljö. Från sin resa till Galapagosöarna blev det bland annat uppenbart för Darwin hur fåglars näbbform varierade kraftigt mellan olika öar och med typen av dominerande föda. Till exempel främjades fåglar med långa, smala näbbar på öar där frukt var den dominerade födan.
Idag känner vi till många andra exempel från djurriket där liknande miljö har främjat en liknande form och struktur bland vitt skilda arter. Detta kallas konvergent evolution, det vill säga oberoende mutationer resulterar i samma slutgiltiga funktion. Man har också insett att dessa evolutionära principer även appliceras på molekylär nivå och att de är av extraordinär betydelse för att förstå bland annat mekanismen bakom cancer. Tumörer drivs av ackumulering av nyckelmutationer som triggar en evolutionär process i miniatyr där cancerceller växer, överlever och anpassar sig på ett sätt som inte sker i friska celler.
Under de senaste decennierna har forskare världen över karaktäriserat miljontals cancermutationer och gjort dem sökbara i publika databaser. Till exempel innehåller COSMIC-databasen i dagsläget över 11 miljoner missense-mutationer och antalet växer i rasande takt. Men vad är det som gör att en mutation förvandlar en normalt fungerande cell till en drivande cancercell? för att på djupet förstå hur en specifik mutation förändrar en cells biologiska funktion måste vi förflytta oss ned till atomär nivå och vad fysikern Richard Feynman hänvisade till som atomernas ” jiggling and wiggling”.
FORMEN SKAPAR RÖRELSEN
Pådrivande cancermutationer riktar påfallande ofta in sig på kroppens byggstenar, proteinerna. Denna klass av molekyler uppvisar typiskt en väldigt komplex form samtidigt som de kan vara extremt flexibla. Det är ofta formen som skapar rörelsen och det är sedan rörelsen som skapar funktionen. Vi känner idag en myriad av intrikata proteinrörelser som in i minsta detalj reglerar cellsignalering och cellers funktion, allt från öppning/stängning av jonkanaler i cellmembranet till muskelkontraktioner.
Faktum är att många funktionella rörelsemönster är hårt bevarade (70–80 procent identiska) mellan bakterier och humana proteiner. Det följer att förståelsen för hur proteiner förändrar sin form är av yttersta vikt, inte minst i de situationer när proteinet uppvisar förändrad och oönskad funktion vilket är fallet i cancer. Samtidigt känner vi till att mutationer ofta uppvisar tydliga tecken på Darwins naturliga urval. Mutationerna ackumulerar ofta i regioner i proteinstrukturen som är särskilt betydelsefulla för proteinets rörelsemönster.
Sedan 1970-talet har forskning kring proteinstrukturer samlats i Protein Data Bank (PDB). Denna databas innehåller de 3D-strukturer av proteiner och deras komplex, bestämt med experimentella metoder som röntgenkristallografi, magnetresonans (NMR) eller kryoelektronmikroskopi (Cryo-EM). Dessa tekniker har verkligen revolutionerat biologin, men de kräver att man ”låser” proteinet i en ögonblicksbild för att ta ”tydliga” bilder. Därför är de experimentella strukturerna endast statiska bilder av proteinets dynamiska rörelse och ger därför en begränsad bild av hur varje protein faktiskt fungerar. Även om PDB innehåller cirka 200 000 strukturer har vanligtvis bara en eller högst ett par ögonblicksbilder lyckats fångas experimentellt, vilket förhindrar en fullständig förståelse av deras mekanism och, således mutationerna kopplade till dem.
