Storskalig studie av nio gener hos 4 580 patienter med kronisk lymfatisk leukemi
Med hjälp av den nya generationens gensekvensering har flera studier under de senaste åren kunnat rapportera ett flertal gener som är muterade vid kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Dessa mutationer ses ofta i en mindre andel av patienter med KLL och förknippas vanligen med dålig prognos.
Här beskriver docent Larry Mansouri vid Karolinska Institutet den senaste kunskapen på området.
Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) är den vanligaste formen av blodcancer i västvärlden och drabbar i första hand äldre vuxna, med en medianålder vid diagnos på 72 år. I Sverige ses en ökande prevalens, vilken för närvarande ligger runt 6 000 personer, och med en incidens på cirka 550 nya fall per år. Även om sjukdomen generellt anses vara obotlig är prognosen för de flesta god med en femårsöverlevnad som överstiger 90 procent för patienter yngre än 65 år vid diagnos och med en medianöverlevnad på mer än tio år för samtliga fall. Vid diagnos är endast en liten del av patienter med KLL (cirka 20 procent) behandlingskrävande, emedan drygt hälften av alla får behandling någon gång under sjukdomsförloppet. Behandlingsalternativen, vilka länge har bestått av kemoimmunterapi, har under senare år ersatts i allt högre grad av nya målinriktade terapier (BTK- och BCL2- hämmare), vilket i sin tur har resulterat i en förbättrad prognos för patienterna.
Även om KLL betraktas som en indolent cancerform drabbas ändå en betydande del av patienterna av en mer aggressiv sjukdom med sämre kliniskt utfall. Idag används flera olika genetiska markörer för att bedöma prognos och identifiera patienter som bör behandlas med målinriktade terapier. Till dessa markörer hör förekomst av stora, återkommande kromosomförändringar i arvsmassan, till exempel deletion på korta armen av kromosom 17 del(17p), eller en extra kromosom 12 (trisomi 12), IGHV-mutationsstatus, det vill säga förekomst av somatisk hypermutation (SHM) inom immunglobulingenerna (förklarat nedan) samt punktmutationer, exempelvis TP53-mutationer. På senare år har ytterligare återkommande mutationer påvisats med hjälp av nästa generations sekvensering (NGS). Dessa omfattar bland annat mutationer i SF3B1, NOTCH1, NFKBIE, EGR2 och XPO1, som vardera förekommer i mindre än tio procent av fallen, men är kopplade till en sämre prognos.
GENOMGÅR BIOLOGISK PROCESS
När en normal B-cell påträffar ett kroppsfrämmande ämne eller antigen, genomgår den en biologisk process som kallas SHM, där slumpmässiga mutationer tillfogas B-cellsreceptorn, närmare bestämt den variabla gensekvensen för den tunga kedjan i immunglobulinmolekylen (IGHV). Detta leder till en successivt förbättrad igenkänning och inbindning av det påträffade antigenet. Dessa mutationer är inte skadliga utan är i stället en del av ett normalt immunologiskt svar i kroppen, där förekomst av SHM i en Bcellsreceptor är ett kännetecken för en mogen B-cell som reagerat på ett antigen. Drygt hälften av alla KLL- fall har visat sig härstamma från B-celler vilka har genomgått SHM, så kallade IGHV-muterad KLL (M-KLL). Detta har också visat sig vara associerat med en avsevärt bättre prognos än vid förekomst av tumörer som i stället har sitt ursprung i B-celler vilka inte har genomgått SHM, så kallade IGHV-omuterad KLL (U-KLL). Sedan detta påvisades i två uppmärksammade studier för drygt 20 år sedan, har flera studier bekräftat fynden och även visat att IGHV-mutationsstatus är en robust genetisk markör vid KLL som inte förändras över tid. Numera används IGHVmutationsstatus rutinmässigt och påverkar även val av behandling för patienterna.
