ITCC 20 år! – tidig läkemedelsutveckling för barncancer måste prioriteras högre
Sveriges två kliniska prövningsenheter för cancerdrabbade barn är båda ackrediterade för att driva läkemedelsprövningar i samverkan med ITCC, Innovative Therapies for Children with Cancer. Den 9–10 november uppmärksammades det internationella konsortiets 20-årsjubileum i samband med ITCC Annual Meeting 2023 i Paris. Gemensamma mål och prioriteringar inom Europa är fortfarande centralt på agendan samtidigt som ITCC-program expanderar till Kanada, Australien och nu också Japan.
ITCC bildades 2003 och samlar i dag 63 olika institutioner inom barnonkologi för att gemensamt planera vilka tidiga kliniska studier som ska prioriteras för att påskynda utvecklingen av nya effektiva och säkra läkemedel speciellt anpassade och godkända för barn. Det kan innebära att läkemedlet redan är godkänt för en vuxenindikation och måste prövas på barn, men det kan också handla om läkemedelskandidater som är helt nya och skräddarsydda för att matcha molekylära mål som bara förväntas vara relevanta för specifika barncancerdiagnoser.
Styrkan med ITCC är att en läkemedelssponsor kan kontakta konsortiet och efter en dialog snabbt få tillgång till ett etablerat nätverk av ackrediterade barnonkologiska centrum på en internationell arena. Trots att barncancer är en ovanlig sjukdom finns alltså goda möjligheter att hitta de ovanliga diagnoserna som kan vara aktuella för en viss klinisk läkemedelsprövning.
TVÅ SVENSKA ENHETER
Klinisk studieenhet-HOPE (Haematologisk onkologisk prövningsenhet) vid Astrid Lindgrens barnsjukhus i Stockholm och Klinisk prövningsenhet, barn vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg har flera pågående ITCC-studier parallellt med andra kliniska prövningar. Vilken enhet som ansvarar för enskilda studier i Sverige varierar och de studier som barncancerdrabbade i Sverige och övriga Norden kan delta i är ibland bara öppna på en av ITCC-enheterna.
Innan en studie öppnar sker en samordnad diskussion på nationell barnonkologisk nivå för att säkerställa att det råder konsensus kring om studien ska prioriteras. Läkemedelssponsorn (akademi eller läkemedelsföretag) har också ofta en egen selektionsprocess som påverkar om en viss studie kan öppna i Sverige. I nuläget krävs mycket lokalt/regionalt förarbete för att starta upp varje studie. Samtidigt finns ett uttalat behov av att utveckla decentraliserade noder som kan ansvara för att genomföra åtminstone vissa delar av en studie närmare barnets bostadsort utan att kvalitet och säkerhet försämras. Detta för att så många barn som möjligt ska kunna delta.
MER KOMPLEXA STUDIER
Barncancervården erbjuder i dag helgenomsekvensering redan vid insjuknande till alla barn som drabbas av cancer i Sverige. Detta är unikt i Europa och är möjligt tack vare projektet GMS barncancer inom Genomic Medicine Sweden som arbetar för att införa precisionsmedicin på bred front i alla regioner. Grundförutsättningarna i Sverige för att hitta unika molekylära tumörprofiler vid diagnos får därmed anses som goda. Trots detta är det många parametrar som spelar in för att en matchning med ett passande läkemedel eller öppen klinisk läkemedelsprövning ska kunna göras efter en ny helgenomsekvensering vid återfall eller refraktär sjukdom. Ofta baseras kriterierna för inklusion på en mycket specifik genetisk profil vilket också medför att endast ett fåtal patienter kan bli aktuella i ett till invånarantalet litet land som Sverige.
Designen av de kliniska prövningarna som pågår och planeras inom ITCC blir också alltmer komplex, ofta med många olika behandlingsarmar som dessutom kan öppnas allt eftersom. Fördelen med denna utveckling av så kallade plattformsprövningar är främst att effektiviteten ökar och att risken för att en studie tvingas stänga i förtid på grund av lågt deltagande minskar. Det finns också korgstudier (basket trials) där olika cancertyper behandlas med en och samma läkemedelskandidat/kombination av läkemedelskandidater, alternativt paraplystudier (umbrella trials) där i stället en cancertyp kan behandlas med olika läkemedelkandidater utifrån stratifiering enligt molekylär profil. Ett vanligt förekommande tillvägagångssätt för att uppnå snabbare resultat är att ha en sömlös övergång mellan fas 1 och 2, där säkerhet och rekommenderad dos fastställs först, därefter preliminär aktivitet.
Under årets ITCC-möte presenterades nya behandlingsarmar och status för plattformsprövningarna ITCC-057 (ESMART), ITCC-072 (INFORM2- NivEnt, INFORM2-VolVin), ITCC-081 (Idasanutlin iMATRIX), ITCC-100 (Glo BNHL) och ITCC-104 (HEM isMART). Även aktuella cellterapier baserade på CD7 och GD2 CAR-T diskuterades samt ett flertal kliniska läkemedelsprövningar med målinriktade terapier (ITCC-076, ITCC-098, ITCC-053, ITCC-110, ITCC-059, ITCC-103, ITCC-102, ITCC-062, ITCC-093, ITCC-051). Ett urval av studier diskuteras här utifrån de senaste publicerade resultaten.
PLATTFORMSPRÖVNINGEN ACSÉ-ESMART
AcSé-ESMART står för Accès Sécurisé – European proof-of-concept therapeutic stratification trial of molecular anomalies in relapsed or refractory tumors och uppdateras kontinuerligt med nya armar via så kallade amendments till studieprotokollet. Syftet är att utifrån känd mechanism of action utforska målinriktad behandling i molekylärt definierade grupper och ofta handlar det om kombinationsbehandlingar. Tumördata kan även analyseras i efterhand, när man vet hur det har gått för patienten i behandlingsstudien, för att få veta något om bakgrunden till varför tumören svarade eller inte svarade på behandling.
De flesta läkemedlen som testas inom AcSé-ESMART är under tidig utveckling och flera är av typen ”first-in-child”. Detta kräver nära dialog med läkemedelsindustrin för att kontinuerligt kunna uppdatera varandra om biverkningar och aktivitet, inte minst från ännu opublicerade studier inom vuxenonkologin. Sedan 2016 har 13 nya läkemedelskandidater eller kombinationer erbjudits europeiska patienter och en handfull farmaindustripartners har varit involverade i de hittills 16 presenterade armarna. AcSé-ESMART är därmed en av de större studierna som europeiska barn kan delta i.
De 240 patienterna som hittills har inkluderats har alla sekvenserats vid avancerad sjukdom. Susanne Gatz, barnonkolog i Birmingham, som presenterade DNA reparationsarmarna C, D och N under mötet poängterade dock att även om molekylär profilering är en förutsättning, så är det inte alltid tillräckligt för att förstå tumörens behandlingssvar, till exempel när det handlar om DNA-reparationsmekanismer (ATRX och TP53) där man måste ta till andra hjälpmedel. Mer om AcSé ESMART- studien går att läsa i Nature Medicine (2023) där Birgit Geoerger är första författare (doi.org/10.1038/s41591-023-02580-5).
Resultaten från arm C som presenterades på mötet har precis publicerats i Clinical Cancer Research med Susanne Gatz som förstaförfattare (doi. org/10.1158/1078-0432.CCR-23-2959). I denna arm ville man hitta en rekommenderad dos och aktivitet hos WEE1 hämmaren adavosertib i kombination med carboplatin hos barncancerdrabbade som selekterats utifrån molekylära avvikelser i cellcykelgener och homolog rekombination. På grund av hematologisk toxicitet kunde ingen rekommenderad dos fastställas, men tumörresponsen (overall response rate) var 11 procent.
