Neuroblastom som modell för att förstå effekt av syrebrist i tumörer
Neuroblastom som modell för att förstå effekt av syrebrist i tumörer
Nobelpriset i medicin och fysiologi för 2019 tilldelades professorerna Gregg Semenza, Peter Ratcliffe och William Kaelin som alla tre har utrett olika molekylära steg i mekanismerna bakom cellers förmåga att känna av och anpassa sig till låga syretryck, hypoxi. Från att ha varit en fråga för främst fysiologer, har insikter om cellers anpassningsmekanismer till lågt syre också kommit att bli centrala i förståelsen av cancercellers och enskilda tumörers beteenden. Här beskriver professor Sven Påhlman hur upptäckterna bakom Nobelpriset kan bana väg för ny behandling av neuroblastom.
Centrala i dessa mekanismer är några syrekänsliga proteiner, ”Hypoxia Inducible Factor” (HIF) alfa, som förekommer i tre former, HIF-1α, HIF-2α samt HIF-3α. HIF-α subenheterna stabiliseras vid låga syrenivåer och bildar då, var för sig, komplex med proteinet ARNT. Dessa proteinkomplex binder till utvalda sekvenser i DNA, sekvenser som finns i de gener som börjar uttryckas vid låga syretryck för att dels anpassa cellen och organismen till det låga syretrycket, dels motverka att det låga syretrycket i vävnader består. En av de grundläggande frågeställningarna som ledde till mekanismernas upptäckt var frågan om hur mängden röda blodkroppar kunde öka hos till exempel individer som vistades på hög höjd. Förklaring, som Semenza var först att publicera (Semenza och Wang, 1992), är att syntesen av erytropoietin, hormonet som stimulerar bildningen av röda blodkroppar, ökar på grund av att uttrycket av erytropoietin-genen vid låga syrenivåer aktiveras av HIF-komplexet, som alltså verkar som en transkriptionsfaktor. Ett annat tidigt fynd som visade sig centralt för förståelsen av normal fysiologi, var upptäckten att nybildning av blodkärl triggas av lokal vävnadshypoxi och att flera pro-angiogena faktorers gener aktiveras av HIF vid låga syrenivåer.
Solida tumörer är hypoxiska.
Det stora intresset bland tumörforskare och onkologer för dessa fynd berodde initialt på att man tidigt hade funnit att solida tumörer över lag var hypoxiska (dåligt syresatta) och att det i flera tumörformer föreligger en stark korrelation mellan dålig tumörsyresättning och aggressiv tumörsjukdom (Höckel et al., 1996). Lågt syretryck aktiverar en mängd gener och cellulära mekanismer, många kopplade till tumörväxt (Bild 1). Exempelvis är nybildningen av blodkärl centralt för solida tumörers möjligheter att växa sig större än några mm i diameter, en process som är starkt kopplad till hypoxi och aktiveringen av HIF-komplexen, som kortfattat beskrivits ovan. Lite senare har man funnit att de gener som är involverade i nedbrytningen av HIF-α subenheterna fungerar som suppressorgener i vissa cancerformer, till exempel von Hippel-Lindau (VHL)-genen, som kodar för VHL-proteinet, vilket krävs för att HIF-α proteiner skall degraderas vid normala syretryck. Avsaknad av VHL i till exempel klarcellig njurcancer leder till att HIF aktiveras även vid normala syretryck, vilket i sin tur kan kopplas till okontrollerad tumörcellsväxt (Cho et al., 2016). Det föreligger därför ett stort medicinskt intresse att med farmakologiska medel både stimulera (blodbrist) och undertrycka (cancer) HIF-aktivitet, ansträngningar som vad gäller cancerbehandling sammanfattats i Wigerup et al. (2017).
