Studie visar hur elakartade hjärntumörer hos spädbarn uppstår och kan behandlas
Studie visar hur elakartade hjärntumörer hos spädbarn uppstår och kan behandlas
I en ny studie i Cell Stem Cell visar vi hur cancergenen MYCN kan orsaka hjärn – tumörer från embryonala humana stamceller från hjärnan eller från hjärnspecifika inducerade pluripotenta stam (iPS)-celler (Cancer et al. 2019). Det skriver docent Fredrik Swartling vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet i en översikt av området. Han understryker att upptäckten är viktig för att vi ska förstå hur den vanligaste elakartade barnhjärntumören av typen medulloblastom uppstår i spädbarn. Samtidigt fann forskarna att tumörerna svarar på behandlingar riktade mot signalvägen mTOR som idag används för att hämma epilepsi hos små barn som fått sjukdomen tuberös skleros.
De senaste tio åren har medulloblastom från över tusen patienter kartlagts molekylärt via metyleringsanalys, helgenomssekvensering eller via RNA-sekvensering av hela tumören eller på singelcellsnivå. Subgrupperna av de medulloblastom som karakteriserats har fått namnen WNT, SHH, Grupp 3 och Grupp 4 och de kännetecknas av mutationer eller förändringar av specifika utvecklingsbiologiska gener som är inblandade i dessa subgrupper (Figur 1). Medulloblastom är ett typexempel på en tumörform där den molekylära informationen nu erbjuder så mycket mer än vad den histopatologiska analysen tidigare kunnat göra. Desmoplastisk histologi (cirka 20–25 procent av patienterna) korrelerar exempelvis ofta med en SHH-beroende tumör men det saknar prognostiskt värde i avsaknad av genetisk information om att suppressorgenen p53 är muterad (inaktiverad) eller om att onkgenen MYCN är amplifierad (överproducerad). Klassisk histologi (cirka 50–60 procent av fallen) kan ha mycket dålig prognos (30–40 procent överlevnad) om cancergenen MYC är amplifierad men väldigt god prognos om istället CTNNB1-genen (95 procent överlevnad) är muterad.
MER KOMPLEXT UPPBYGGDA
WNT- och SHH-medulloblastom heter så för att det är just signaleringsvägarna WNT (Wingless protein) och SHH (Sonic Hedgehog) som är uppreglerade eller förändrade i dessa grupper. Grupp 3 och Grupp 4 är däremot mer komplext uppbyggda i sin profil och deras indelning bygger inte på någon enstaka signaleringsväg. MYCN-proteinet som behövs för normal hjärnutveckling är ofta amplifierat eller överproducerat i SHH-gruppen som spädbarn ofta kategoriseras in i (Hovestadt et al. 2020). Medulloblastom kan botas i cirka 75 procent av fallen med operation, cytostatikabehandling samt strålning. De som överlever sin sjukdom drabbas ofta av komplikationer och biverkningar framför allt till följd av strålbehandlingen såsom neurologiska besvär och tillväxtstörningar. Med ökad riskgrupp erbjuds mer intensiv strålbehandling, ofta via avancerad foton- eller protonstrålning, vilket idag fortfarande är de mest effektiva sätten för att bota dessa tumörer. Det är cirka 12–15 barn och ett fåtal spädbarn varje år i Sverige som drabbas av medulloblastom. Vi har visat att de yngsta barnen som har SHH-tumörer med höga nivåer av MYCN och mTOR samt spridd, metastaserande cancer har väldigt dålig prognos. Vår förhoppning är att precisionsmediciner som specifikt hämmar mTOR-vägen fungerar på små barn med medulloblastom som inte svarar på standardbehandling.
STRÅLNING INGET ALTERNATIV
Det finns idag många läkemedel som kan blockera proteinet SMO som är ett viktigt protein för utvecklingen av vår hjärna. När SMO aktiveras och driver på SHH-vägen delar omogna celler i lillhjärnan på sig under fosterutveckling och spädbarnsålder men vid tvåårsåldern stängs normalt denna väg av eftersom fler celler då inte längre behövs. I utvecklingen av barnhjärntumörer har dessvärre något gått fel och SHH-vägen är fortfarande aktivt påslagen. SMO-hämning ser ut att vara en lovande behandling av tumörer hos vuxna som aktiverat SHH-vägen via SMOaktivering, men hos barn visar sig de flesta hämmarna ha väldigt allvarliga biverkningar där normal benutveckling störs och tillväxtplattorna växer ihop (Robinson et al. 2017). Det har lett fram till att dessa hämmare helt enkelt blivit mer eller mindre förbjudna att användas vid behandling för barn med hjärntumörer och att nya alternativ till riktad behandling med färre biverkningar nu behöver hittas. Strålning är effektivt och utgör en viktig hörnsten i standardbehandling av medulloblastom vilket leder till att mer än 70 procent av drabbade barn botas av sin tumör i kombination med olika typer av cytostatika efter att tumören avlägsnats med kirurgi. Strålning av den utvecklade hjärnan och ryggmärgen hos unga barn leder samtidigt till allvarliga neurologiska och hormonella biverkningar. Strålbehandlingen på onkologklinikerna förfinas hela tiden och till exempel har avancerad protonstrålning nyligen visat sig reducera vissa biverkningar jämfört med fotonstrålning som oftast används i strålbehandling, med bättre resultat för exempelvis IQ hos behandlade barn vilket är lovande (Kahalley et al. 2019b). Dock visar sig även sådan protonstrålning sänka kognitiv förmåga och IQ på behandlade barn jämfört med om de inte får någon strålning alls (Kahalley et al. 2019a). Samtidigt kan de minsta barnen inte strålas utan att de får allvarliga biverkningar varför man undviker att stråla barn som är under fyra år. Ju yngre barn desto känsligare är de. SHH-medulloblastom uppstår ofta hos barn under fyra år och en högriskgrupp involverar MYCN-amplifierade tumörer som även har mutationer i den skyddande p53- genen (Hovestadt et al. 2020) (Figur 1).
