AGGRESSIV BARNCANCER
AGGRESSIV BARNCANCER
Att ökningen i överlevnad de senaste 20 åren för alla barn med cancer har stagnerat indikerar att effekten av de konventionella cancerbehandlingarna redan har nått sin kulmen. Vi är därför i stort behov av att upptäcka nya riktade behandlingar för patienter med högriskneuroblastom, en av de vanligaste och dödligaste tumörerna hos små barn. Det skriver Anna Kock, forskare vid Institutionen för kvinnors och barns hälsa och Karin Larsson, forskarassistent vid Institutionen för medicin, båda vid Karolinska Institutet, i en översikt som öppnar för nya behandlingsstrategier för denna aggressiva barncancerform.
Barn med neuroblastom delas in i olika riskgrupper beroende på genetisk profil, ålder samt eventuell spridning av tumören. Trots aggressiv behandling är det endast cirka 40–50 procent av patienterna med metastaserande högriskneuroblastom som överlever, och dessa barn lider alltför ofta av svåra biverkningar som följd av sjukdomen och den intensiva terapin1,2. Tumörer består inte bara av maligna celler utan en mängd olika cellkomponenter som tillsammans utgör tumörens mikromiljö. Under tumörbildningen utvecklas cellerna i tumörmikromiljön tillsammans och samverkar på ett sätt som leder till ökad tumörtillväxt. I takt med att tumören växer bildas till exempel nya kärl för att möta tumörens ökade krav på näring och syre. Genom att styra produktionen av cytokiner och signalmolekyler byggs också en immunhämmande mikromiljö upp, karakteriserad av den dominerande fenotypen på makrofager och andra immunceller i tumören, vilket leder till att neuroblastomcellerna kan undvika kroppens eget immunförsvar. Prostaglandin E2 (PGE2) är en inflammatorisk signalmolekyl som driver tumörtillväxt genom att bland annat främja en immunhämmande tumörmikromiljö.
I neuroblastom är det så kallade cancerassocierade fibroblaster (CAFar) som är den primära källan till PGE2-produktion. PGE2 produceras genom enzymatisk omvandling av arakidonsyra (AA), av cyklooxygenasen (COX-1 och COX-2) till prostaglandin H2 (PGH2), som därefter omvandlas av det PGE2-specifika enzymet mikrosomalt prostaglandin E-syntas-1 (mPGES- 1). Cyklooxygenashämmare, det vill säga NSAID-preparat och Coxiber har genom epidemiologiska studier visat sig förebygga uppkomst av cancer men användningen av dessa läkemedel inom onkologin, i förebyggande syfte eller som behandling, har minskat på grund av de allvarliga bieffekter som orsakas av en ospecifik inhibering av alla produkter nedströms om PGH2 som är viktiga för normala cellulära funktioner. Hämning av det terminala enzymet för PGE2-biosyntes mPGES- 1 har därför föreslagits som en alternativ strategi för att uppnå samma tumörhämmande effekter som setts med COX-hämmare men utan de allvarliga bieffekterna på hjärt- och kärlsystemet.
BANBRYTANDE NY STUDIE
Trots goda resultat med genetisk deletion av mPGES-1 i musmodeller av koloncancer har det tidigare inte gjorts några studier med farmakologisk inhibering av mPGES-1 i experimentella tumörmodeller. En trolig anledning till detta är skillnaden på aminosyranivå i den katalytiska klyftan mellan mus och humant mPGES-13. Hämmare utvecklade till humant mPGES-1 har sämre eller ingen effekt på murint mPGES-1 vilket har stoppat prekliniska tester i möss. Compound III (CIII) är en mPGES- 1-inhibitor som hämmar både humant och murint mPGES-14 vilket gjorde vår studie med mPGES-1-hämning i musmodeller av neuroblastom möjlig. Högriskneuroblastom innefattar tumörer med amplifiering av onkogenen MYCN samt tumörer där den långa armen av kromosom 11 (11q-deletion) förlorats. För att studera effekten av CIII använde vi oss av två prekliniska modeller som efterliknar högriskneuroblastom. En MYCN-driven transgen musmodell som spontant ger upphov till aggressivt neuroblastom som uppvisar stora likheter med högriskneuroblastom samt en modell där celler med ursprung från ett högriskneuroblastom med bekräftad 11q-deletion transplanterats i möss.
Djuren behandlades dagligen med CIII och tumörtillväxten reducerades signifikant i båda musmodellerna. Profylaktisk långtidsbehandling med CIII i transplantationsmodellen resulterade i mer långsamtväxande tumörer utan tecken på toxicitet eller påverkan på tarmarna. Under tumörutveckling är bildandet av nya kärl, angiogenes, avgörande för cancerprogressionen. Studier har visat betydelsen av PGE2 för angiogenes i flera tumörer inklusive neuroblastom. Den farmakologiska effekten på angiogenes vid inhibering av mPGES-1 bedömdes genom immunohistokemisk analys av endotelcellsmarkören CD31 i tumörer från djur behandlade med CIII. Tumörer från djur behandlade med CIII hade signifikant lägre andel CD31 jämfört med tumörer från obehandlade möss och därmed en lägre vaskularisering. Resultaten från de två modellerna föreslår att selektiv inhibering av mPGES-1 i ett tidigt stadium hämmar nybildandet av kärl och därmed tumörutveckling.
Metastaserande högriskneuroblastom har en immunhämmande mikromiljö med högre infiltration av alternativt aktiverade makrofager (M2-polariserade) jämfört med lokaliserade lågriskneuroblastom. Vi utvärderade därför den immunmodulerande effekten av mPGES- 1-hämmning på mikromiljön genom att analysera polariseringen av makrofagpopulationen. Polarisationsmarkörerna, CD86 (klassiskt aktiverade Mlmakrofager) och CD206 (M2), utvärderades i tumör och mjälte från möss behandlade med CIII. Immunohistokemisk analys av polarisationsmarkörerna avslöjade en minskning av tumörfrämjande M2-polariserade makrofager. Flödescytometrisk analys av tumörerna visade dessutom en signifikant ökning av M1-polariserade makrofager medan totala makrofagpopulationen förblev oförändrad. Dessa resultat visar att inhibering av mPGES-1 resulterar i utbildning av tumörassocierade makrofager mot en M1-fenotyp som stöder immunförsvaret.
