Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Så kan second opinion bli värdefullt för båda parter

Second opinion är ett vedertaget, värdefullt och väl definierat begrepp som kan göra mycket nytta inom sjukvården, men som alltför ofta missbrukas, och som då kan göra betydande skada. En bra förklaring på begreppet från nätet kan vara ”råd från en andra expert (som i detta fall är en senior läkare) för att säkerställa att råd från en första expert är korrekt.” Begreppet kan således inte likställas med domstolarnas tingsrätt-hovrätt-högsta domstol där meningen är att överpröva den lägre instansens beslut, och där sedan den övre instansen beslut gäller. När det gäller second opinion är det istället en fråga om att ompröva ett beslut – eller snarare en beslutskedja – men där sedan first opinion har precis lika stort värde som second opinion. Medan first opinion då till stor del manifesterat sig i handling, kommer second opinion att uttryckas som ett skriftlig utlåtande och gärna en diskussion med den aktuella patienten.

Sjukvården bör ses som en både stor och komplex verksamhet som är baserad på både erfarenhet och kunskap när den är som bäst. Även i de bästa sammanhang kan det emellertid gå fel någon gång, vilket är rimligt eftersom det inte finns någon vettig människa som tror att man blir felfri bara för att man genomgått en läkarutbildning och fått en läkarlegitimation. ”Att fela är mänskligt, att förlåta gudomligt” skrev den engelske författaren Alexander Pope (1688– 1744 – han översatte bland annat Illiaden och Odysséen till engelska) men hade nog då endast översatt det latinska Errare humanum est, ignoscere divinum. De flesta av läkarens fel är obetydliga och obemärkta (och oavsiktliga) och behöver inte diskuteras mera, medan andra spelar större roll och mår bra av att genomlysas så opartiskt som möjligt. Det gäller framför allt de beslut och beslutskedjor som bygger på en tolkning där en ”livsåskådningsvärdering” varit av betydelse.

Exempel på detta är det beslut man tog i Norge om att ett nytt cytostatikum skulle betalas av staten under förutsättning att den genomsnittligt förlängde patientens liv med minst fyra månader (och då med rimlig livskvalitet och i avsaknad av orimliga kostnader). Detta låter som ett klokt beslut ur samhällets synvinkel, men kunde – då jag arbetade i sex år i Norge – vara svårt eller omöjligt för enskilda patienter att acceptera. För den enskilde patienten kunde en eller två månader extra i livet te sig som maximalt värdefulla och värda att betala mycket för. Det kunde gälla önskan om att få se dottern gifta sig, barnbarn födas, att försona sig med någon, ordna upp ekonomi till de efterlevande, återse en bestämd plats eller något liknande. Denna typ av önskningar är svåra att bygga in i en allmängiltig algoritm, men
kan inkluderas i en second opinion om den inte var det i den första.

Ibland är en patient missnöjd med bemötande, diagnostik eller behandling och säger sig därför vilja ha en second opinion, oftast i syfte att få en annan patientansvarig doktor, någon gång till och med för att ge den förste doktorn en ”knäpp på näsan”. Detta har emellertid inget att göra med en second opinion. Att ”alla kan inte älska alla” måste vara en sentens vars innebörd ska accepteras, och leder då till att man ibland bör se till att en patient får byta doktor eftersom förtroendet inte finns – kanske till och med i båda riktningarna. Det innebär inte att man ska verka för att patienterna ska byta doktor så fort det kärvar något i kontakten – varje läkare måste anstränga sig för att få förtroende i varje patientkontakt och förtroende är inget som automatiskt uppstår utan något som man förtjänar. Om det i några fall uppstår en så betydande förtroendeklyfta att den ser omöjlig ut att reparera bör läkaren emellertid medverka till ett byte. I flertalet fall blir det dock knappast aktuellt eftersom patienterna tar saken i egna händer och byter läkare på egen hand. Detta har inget som helst att göra med second opinion.

Läs hela artikeln

Icke-kodande RNA – multifunktionell biologisk schweizisk armékniv med terapeutisk potential

Forskare från Uppsala universitet har nyligen publicerat en artikel i tidskriften Haematologica som visar att ett icke proteinkodande RNA, PVT1, kan styra genuttryck och tillväxt av den hematopoietiska tumörformen multipelt myelom. Samma forskargrupp har i tidigare studier visat att en epigenetiskt reglerad gensignatur skiljer tumörcellerna från normala celler, vilken kunde kopplas till en ökad proliferativ kapacitet samt sämre prognos hos patienter med multipelt myelom. I den nya artikeln visar forskarna att PVT1 binder den aktiva komponenten EZH2 i PRC2-proteinkomplexet och fungerar som guide åt komplexet till de gener som ska avaktiveras. Den ökade förståelsen för hur EZH2 och PVT1 agerar i multipelt myelom har öppnat upp nya möjligheter för terapeutisk intervention.

Multipelt myelom är en heterogen hematologisk malignitet som karakteriseras av klonal expansion av maligna plasmaceller inom benmärgen. Tumörformen är den näst vanligaste hematologiska maligniteten och kännetecknas av komplexa genetiska avvikelser, inklusive kromosomala translokationer och somatiska mutationer. De genetiska avvikelserna påverkar de signalvägar som behövs för reglering av cellcykeln, DNA-reparation och epigenetisk modulering. Behandlingsstrategier inkluderar högdos-kemoterapi, autolog stamcellstransplantation samt riktade terapier såsom proteasominhibitorer och immunomodulatorer. Trots dessa terapeutiska innovationer är sjukdomsåterfall och läkemedelsresistens fortfarande betydande utmaningar. Det gör att behandlingen av multipelt myelom är kliniskt utmanande och nya terapeutiska alternativ är nödvändiga.

Våra tidigare studier har visat att epigenetisk reglering av genuttryck spelar en avgörande roll för patogenes av multipelt myelom. Det inkluderar både avvikande DNAmetylering och onormala mönster av histonmodifieringar.

Från ett kliniskt perspektiv har utvecklingen av läkemedel som förändrar epigenetiska mekanismer gjort betydande framsteg. De ingår idag i den arsenal av behandlingsalternativ som står till förfogande för ett flertal cancertyper såsom myelodysplastiskt syndrom, kutant T-cellslymfom och perifera T-cellslymfom. Många studier har visat att behandlingar med dessa läkemedel i kombination med konventionella cytostatika och immunterapier är effektivare än läkemedlen var för sig eftersom de tillsammans gör tumörceller mer känsliga för behandling, samt kan överkomma terapiresistens hos patienter.

EPIGENETIK – VERKTYG FÖR GENREGLERING
Epigenetik definieras av de förändringar i genuttryck som inte kan härledas till den underliggande DNA-sekvensen. Istället kontrolleras genernas uttryck genom kemiska förändringar hos DNA, via DNA-metylering, histonmodifieringar och påverkan av icke-kodande RNA-molekyler.

För att vårt DNA ska kunna rymmas i det begränsade utrymmet i cellkärnan, och för att organisera och reglera genuttrycket, är DNA tätt lindat runt histoner i den komplexa struktur som utgör kromatin. Histonerna fungerar som ”trådrullar” där DNA lindas upp i ett återkommande mönster av nukleosomer. Packningen av DNA i kromatin är dynamisk och kan ändras för att reglera genuttrycket. Vid behov kan kromatinet kondenseras eller vecklas ut för att göra specifika genetiska områden mer eller mindre tillgängliga för transkription, vilket påverkar hur gener i dessa områden kan uttryckas. Denna nivå av genreglering är av stor betydelse för cellens överlevnad och differentiering.

Långt icke-kodande RNA (long noncoding RNA, lncRNA) är en grupp RNA-molekyler som inte kodar för proteiner. Trots att de inte översätts till proteiner har lncRNA visat sig vara kritiska för att förstå och studera olika biologiska och sjukdomsrelaterade mekanismer. Omfattande genomsekvensering har avslöjat den intrikata regulatoriska potentialen hos lncRNA inom hematologiska maligniteter. Särskilt har det visats att lncRNA direkt kan modulera kromatinets struktur och därigenom påverka genuttryck och sjukdomsutveckling genom interaktion med DNA, RNA och proteiner på ett vävnads- eller kontextspecifikt sätt.

Nya studier har också belyst den komplexa epigenetiska kontrollen av uttrycket av lncRNA i cancer. Det ger en rationell grund för att utforska möjliga terapeutiska implikationer hos lncRNA, men även de epigenetiska mekanismer som styr deras aktivitet. Förändringar av uttryck av lncRNA har till exempel föreslagits bidra till multipelt myeloms patogenes, sjukdomsutfall för patienter och läkemedelsresistens genom att påverka kritiska vägar som är inblandade i proliferation, apoptos och immunrespons. Ökad kunskap om det komplexa nätverket av lncRNA-medierade molekylära mekanismer kan därför avslöja nya terapeutiska mål och diagnostiska markörer för multipelt myelom.

Läs hela artikeln

ESMO lockade rekordmånga deltagare – hoppfulla nyheter och stående ovationer

ESMO 2023-mötet hölls mellan 20 och 24 oktober i Institución Ferial de Madrid (IFEMA). Med över 33 000 deltagare från 155 länder och 2 545 abstracts är ESMO numera en av de mest inflytelserika onkologiska plattformarna för kliniker, forskare, patientföreträdare och läkemedelsföretag.

Efter många års frånvaro anordnades även en ”svensk afton” i anslutning till ESMO av SOF i samarbete med Mediahuset med fokus på genomgång av konferensens höjdpunkter och diskussion kring det högaktuella ämnet ”kloka kliniska val”, något som vi bör iaktta i den kliniska vardagen.

Årets ”snackis” på ESMO är utan tvekan ADC (Antibody Drug Conjugate), men ESMO bjöd även på många andra nyheter och framsteg, stående ovationer och sist men inte minst långa matköer. Att bevaka ESMO i sin helhet är omöjligt, men här kommer några höjdpunkter från mötet som jag har lyckats fånga.

FORTSATT NYTTA AV ADC FÖR BRÖSTCANCERPATIENTER
TROPION-Breast01-studien uppnådde sitt primära mål och visade en signifikant förbättring av PFS vid användning av TROP2-riktad ADC, datopotamab deruxtecan (Dato-Dxd), jämfört med utredarens val av kemoterapi. I studien inkluderades 732 patienter med inoperabel eller metastaserad hormonreceptorpositiv, HER2-negativ bröstcancer som tidigare hade fått kemoterapi. PFS för Dato-Dxd var 6,9 månader, jämfört med 4,9 månader för kemoterapigruppen (HR 0,63). När det gäller total överlevnad (OS) verkade gruppen med Dato- Dxd gynnas (HR 0.84), men det är viktigt att notera att data ännu inte har nått mognad för en avgörande bedömning.

En annan ADC som redan har visat betydande aktivitet  hos bröstcancerpatienter är trastuzumab-deruxtecan (T-Dxd). I Madrid presenterades uppdaterade överlevnadsdata från DESTINY- Breast04-studien för patienter med HER2-low metastatisk bröstcancer och data indikerar en varaktig förbättring av OS. Efter en medianuppföljning på 32,0 månader var mOS 22,9 månader för de 373 patienter som behandlades med T-Dxd och 16,8 månader för de 184 patienterna i kontrollarmen (HR 0,69). Median-PFS var 8,8 månader för T-Dxd-armen och 4,2 månader för kontrollarmen (HR 0,36). Ett beslut om införande av T-Dxd för HER-2 low-patienter i Sverige förväntas komma inom en snar framtid.

IMMUNTERAPI VID TIDIG HORMONRECEPTOR-POSITIV BRÖSTCANCER
Under ESMO-kongressen presenterades data från två fas IIIstudier, som visar fördelar med neoadjuvant immunterapi i kombination med kemoterapi vid hormonreceptor (HR)-positiv tidig bröstcancer.

I KEYNOTE-756-studien observerades en signifikant ökning av graden av patologiskt komplett respons (pCR), när pembrolizumab kombinerades med kemoterapi jämfört med placebo med kemoterapi (24,3 % vs 15,6 %). Fördelarna med pCR observerades konsekvent över fördefinierade subgrupper, inklusive tumör-PD-L1-status (CPS ≥1 mot <1), nodalt engagemang och grad av positivitet för östrogenreceptorer.

En liknande studie, CheckMate 7FL, visade pCR-fördel för kvinnor med ER-positiv/HER2-negativ bröstcancer. I CheckMate 7FL undersöktes tillägg av neoadjuvant nivolumab till kemoterapi. Denna kombination förbättrade pCRfrekvenserna signifikant jämfört med kontrollgruppen (24,5 % vs 13,8 %) och nyttan med nivolumab var större hos PDL1+- patienter (44,3 % jämfört med 20,2 % med placebo).

KRAS G12C OCH KOLOREKTALCANCER
I CodeBreak 300-studien utvärderades effekten av sotorasib, en KRAS G12C-hämmare, i kombination med panitumumab, en anti-EGFR-antikropp, jämfört med standardbehandlingen (lonsurf eller regorafenib) hos patienter med kemorefraktär KRAS G12C-muterad metastaserad kolorektalcancer.

Studien uppnådde sitt primära mål med en signifikant förbättrad PFS i fördel för experimentella armen [mPFS 5,6m vs 2,2m (HR 0,54)] och med en tydlig fördel när det gäller andelen med respons för sotorasib/patitumumab-gruppen (26 %) jämfört med kontrollgruppen (6 %).

I en annan fas II-studie undersöktes Garsorasib, en Kras G12C-hämmare med starkare affinitet för receptorn, tillsammans med cetuximab hos samma patientgrupp som Code- Break 300-studien. Med en ORR på 45 % och sjukdomskontroll på 95 % visade även denna KRAS G12C-hämmare mycket god aktivitet hos denna subgrupp av KRAS-muterad kolorektalcancer.

TILLÄGG PEMBROLIZUMAB TILL HER2 POSITIV ÖVRE GASTROINTESTINAL CANCER
Första resultaten från interim-analys av responsdata från Keynote- 811-studien presenterades för två år sedan, men under årets ESMO fick vi se PFS/OS-data från studien. Keynote-811 är en randomiserad fas III-studie som jämför kombinationen trastuzumab-kemoterapi med eller utan Pembrolizumab i HER-2 positiv ventrikel- och kardiacancer. Man kunde se en vinst avseende både PFS och OS vid tillägg av Pembrolizumab hos patienter med CPS PD-L1-uttryck >1 (PFS 10,9m vs 7,3m; HR 0,71); (OS 20,0 vs 15,7m; HR 0,81). Denna behandlingskombination är redan godkänd av EMA och NT-rådet och är redan tillgänglig för denna subgrupp i Sverige.

Tidigare i år presenterades resultat från NAPOLI-3-studien där NALIRIFOX (liposomalt irinotekan/fludaracil/oxaliplatin) visade bättre resultat jämfört med gemcitabin/nabpaklitaxel (mPFS 11,1m vs 9,2m; HR 0,83) som första linjens behandling hos patienter med avancerad pankreascancer.

Nu presenterades data från en japansk trearmad fas III-studie (JCOG1611-GENERATE studie) där 527 patienter med avancerad pankreascancer randomiserades mellan gemcitabine/ nab-paklitaxel, mFOLFIRINOX eller S-IROX (S-1/Irinotekan/ oxaliplatin). Studien hade superiority-design med fördel för trippelbehandlingen men fick brytas i förtid då man såg en fördel i OS-data i gemcitabine/nab-paklitaxel-gruppen [mOS 17,0m (gemcitabine/nab-paklitaxel) vs 14,0m (mFOLFIRINOX) vs 13,6 (S-IROX)]. Som förväntat var gemcitabine/nab-paklitaxel en skonsammare behandling med betydligt mindre toxicitet jämfört med trippelbehandling.

Förra året presenterades data från NICHE-2-studien där neoadjuvant nivolumab/ipilimumab vid lokalt avancerad dMMR kolorektalcancer fick stående ovationer med en patologisk respons hos nästan alla patienter (97 %) och komplett patologisk respons hos två tredjedelar av patienterna inom sex veckor från behandlingsstart.

I år presenterades data från NICHE-3-studien i samma patientgrupp (dMMR, lokalt avancerad kolorektalcancer) där man undersökte effekten av nivolumab/relatlimab. Även om bara 19 patienter inkluderades i studien visade 100 % av patienterna patologisk respons på given behandling och 79 % av dessa även patologisk komplett respons. Att neoadjuvant behandling med immunterapi till dMMR kolorektalcancerpatienter kommer att bli (är?) klinisk rutin inom snar framtid finns det inga tveksamheter kring, men frågan är vilken regim som är att föredra.

Läs hela artikeln

Så ska Sverige kunna återta täten inom strålbehandling

För bara tre-fyra decennier sedan var Sverige ett av världens ledande länder inom strålbehandling. Idag är området av olika skäl eftersatt, men sedan förra årets stora branschhistoriska konferens i Uppsala (se OiS 5/22) har arbetet med att få svensk strålterapi på fötter igen intensifierats. I september hölls en välbesökt workshop där en gemensam, tydlig vision formulerades: ”Att skapa en hållbar strålterapi i världsklass för Sveriges och världens patienter”.

Det var återigen BHFS (Branschhistoriska föreningen för strålbehandling) som bjöd in till detta uppföljande rundabordssamtal som hölls i RaySearchs lokaler. De inbjudna kom från akademin, näringslivet, sjukvården och patientorganisationer, i enlighet med den så kallade Triple Helix-modellen för samverkan som ledde till forna stora framgångar för svensk strålterapi.

– Resultatet av det då unika samarbetet ledde till att Sverige blev världsledande inom tekniska lösningar för bildbehandling, patientfixering och 3- och 4-dimensionell dosplanering, berättar Hans Dahlin, engagerad ordförande för BHFS, som hoppas att man ska kunna dra konstruktiva lärdomar av den gamla modellen enligt mottot: Bygg framtid genom att lära av dåtid.

Att den stora jubileumskonferensen i Uppsala förra året, då både Triple Helixmodellen – och svenskägda Elekta – firade 50-årsjubileum har lett till en nytändning inom svensk strålterapi är han mycket glad över.

– Ja, Sverige har vaknat nu, konstaterar han. Det som behövs är en nationell samordning och en satsning på svenska testanläggningar. Vi ska använda oss av hemmaplan och satsa på spetskompetens. Nyckelordet är fortfarande bred samverkan, inte konkurrens, säger Hans Dahlin och understryker vikten av att bilda en styrgrupp och utforma en konkret handlingsplan framåt.

Läs hela artikeln

Hematologidagarna – främjar samarbete och bjuder på ett viktigt erfarenhetsutbyte

Hematologidagarna detta år ägde rum den 4–6 oktober i det imponerande före detta posthuset i centrala Göteborg. Det var fjärde gången mötet hölls i Göteborg sedan det första arrangemanget hösten 1985, ett initiativ av Jan Westin, som även var närvarande vid årets möte.

Nytt för i år var namnbytet från ”Fortbildningsdagarna” till ”Hematologidagarna”, men målet förblev detsamma: att erbjuda utbildning, skapa forum för diskussion och främja samarbeten och forskning.

Efter att alla konferensdeltagare välkomnades på onsdag eftermiddag presenterade Roza Chaireti, Anna Landtblom, Jan Samuelsson, Erik Ahlstrand och Peter Johansson höjdpunkter från SK-kursen om myeloproliferativa neoplasier (MPN) som hölls tidigare under veckan, även denna i Göteborg.

MPN, en kronisk blodcancer, drivs av mutationer som kan förekomma i flera decennier innan sjukdomen manifesteras. En vanlig mutation är JAK2-mutationen, särskilt vid polycytemia vera där över 95 procent av patienterna bär på denna mutation. Diskussionen inkluderade vikten av högkvalitativt histologiskt material för korrekt diagnos. Dessutom nämndes införandet av standardiserat vårdförlopp (SVF) för MPN som ger värdefull klinisk vägledning, framför allt för primärvården. Vad gäller tromboser diskuterades både levernära och sinusnära tromboser då det finns teorier om att JAK2 eventuellt finns i endotelet och därmed kan orsaka tromboser i dessa kärl.

Historiskt sett har anti-vitamin-K-behandling (Waran) varit det primära valet, men systematiska översikter har visat betydande effektivitet och säkerhet vid användning av direktverkande orala antikoagulantia (DOAK). Nästa område som lyftes fram var JAK2 CHIP (clonal hematopoiesis of undetermined potential) och dess koppling till ischemisk stroke. Den senaste tiden har det riktats ökad uppmärksamhet mot livskvalitetsstudier för MPN-patienter och deras koppling till hemoglobinnivåer, stämningsläge och sexuell påverkan. De återstående korta höjdpunkterna behandlade ämnen som att inkludera next generation sequencing (NGS) vid riskklassificering av essentiell trombocytemi (ET), individualiserad uppföljning och komplikationer relaterade till graviditet.

LÄRORIKT KLINISKT FALL
Föreläsningen om aplastisk anemi (AA) inleddes med ett illustrativt kliniskt fall innan Stig Lenhoff, från Skånes universitetssjukhus, Lund, påbörjade föreläsningen som guidade oss igenom diagnoskriterier, från utredning till behandling och prediktiva faktorer för behandlingssvar – allt aktuellt enligt det nya vårdprogrammet från våren 2023. Sjukdomen klassificeras som kongenital, idiopatisk eller sekundär. Misstanke om diagnosen uppstår vid cytopenier och låg cellhalt i benmärgen (<20–30 procent) i frånvaro av cellabnormiteter eller fibros. Man bör överväga möjligheten av kongenital benmärgssvikt ända upp till 40–45 års ålder. En studie från år 2015 visade att i en kohort om 439 patienter med AA så hade 47 procent klonal hematopoes. De vanligaste mutationerna inkluderar BCOR, BCORL1, PIGA, ASXL1, RUNX1, DNMT3A och TET2. Prediktiva markörer indikerar sämre utfall för patienter med myeloida mutationer, medan bättre resultat ses för de med PIGA, BCOR och BCORL1. Högre lymfocytantal förutspår ett positivt svar på immunosuppressiv behandling (IST) likaså trisomi 8 eller del(13q), medan korta telomerer ökar risken för återfall. Avsnittet om allogen stamcellstransplantation (SCT) för AA betonade vikten av tidig HLA-typning, även vid övervägande av IST som primärbehandling. Avslutningsvis presenterade Stig Lenhoff de studier som ligger till grund för integrationen av Revolade (eltrombopag) i behandlingen.

Dag två inleddes med fokus på myelodysplastiska syndrom (MDS). Hege Garelius från Sahlgrenska Universitetssjukhuset presenterade det nya vårdprogrammet, lanserat i juni, som strävar efter internationell hög kvalitet med likvärdig nationell behandling för patienter med MDS. I det svenska MDSregistret finns nu 5 670 patienter, och ytterligare 320 nya fall rapporteras årligen i Sverige. En betydande andel, 40–50 procent uppvisar cytogenetiska avvikelser och över 90 procent har myeloida mutationer vid diagnos. Maria Creignou, Karolinska Universitetssjukhuset, presenterade prognostiska scoring-system som utvecklats över tid och om arbetet med det senaste verktyget International Prognostic Scoring System Molecular (IPSS-M), som nu används i kliniken.

Läs hela artikeln