Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

DENNA WEBBPLATS ANVÄNDER KAKOR (COOKIES). Vi använder kakor för att kunna ge dig en bra upplevelse när du besöker vår webbplats. Kakor används för webbstatistik för att kunna göra förbättringar på webbplatsen. Läs mer om vår cookie policy. Du kan välja att godkänna att vi använder kakor under ditt besök genom att klicka på “Jag godkänner”.

Ny metod för att identifiera funktionella proteinformer – och utforska deras koppling till läkemedelskänslighet

Forskare vid Institutionen för onkologi-patologi på Karolinska Institutet och The European Molecular Biology Laboratory har tillsammans utvecklat en ny metod som kan identifiera och särskilja viktiga fysikaliska skillnader mellan proteinvarianter på ett objektivt sätt. Metoden möjliggör systematisk klassificering av olika proteinvarianter vilket har bäring på utvärdering av läkemedelskänslighet, och presenteras i en artikel i Nature Chemical Biology.

Genom att kombinera termisk proteomik och grafteori, undersöktes termostabiliteten hos proteiner på peptidnivå, och baserat på smältkurvornas utseende identifierades fall där olika peptidpopulationer från ett och samma protein skiljde sig åt. I dessa fall förekommer proteinet sannolikt i flera varianter, så kallade proteinformer. Förhoppningen är att proteinformerna ska kunna fungera som fingeravtryck för att identifiera biomarkörer för precisionsbehandlingar.

Här beskriver forskningsledaren Rozbeh Jafari den senaste kunskapen på området.

Akut lymfatisk leukemi (ALL) är en cancerform som uppstår i benmärgen där omogna blodceller, så kallade lymfoblaster, förökar sig okontrollerat. ALL är den vanligaste typen av cancer hos barn, men leukemifallen är till antalet högst hos vuxna, och prognosen försämras med stigande ålder. De flesta barn med ALL kan behandlas med hormonterapi, cytostatika och stamcellstransplantation, men cirka 15–20 procent svarar dåligt på dessa ospecifika behandlingar och får återfall där behandlingsalternativen är begränsade, något som i sin tur leder till en högre dödlighet.

Även hos de barn som överlever sin leukemi kan de nuvarande standardbehandlingarna leda till livslånga och svåra biverkningar för de barn som överlever sin leukemi. Det finns därför ett behov av nya terapeutiska biomarkörer och individanpassade läkemedel som dels kan minska de svåra livslånga biverkningarna, dels kan hjälpa de patienter som inte svarar på behandling. Det är också angeläget med alternativ för patienter som utvecklar resistens och får återfall efter en initialt lyckad behandling.

ALL är en heterogen sjukdom där man traditionellt har använt sig av studier på DNA och RNA för att utforska de genetiska förändringar och de biologiska processer som driver sjukdomen. Detta har haft en betydande roll för klassificering av sjukdomen och för att anpassa behandlingen för bästa möjliga utfall, men har tyvärr inte lett till fler individanpassade och riktade behandlingsalternativ. Ett undantagsfall är patienter med den så kallade Philadelphiakromosomen (Ph+) som gynnas av behandling med specifika tyrosinkinashämmare som blockerar genprodukten BCR-ABL1.

BEHANDLINGAR SAKNAS
Även om förståelsen av de grundläggande biologiska processerna hos leukemier har ökat markant med hjälp av sekvenseringsstudier av DNA och RNA, finns det alldeles för få individanpassade och målinriktade behandlingar – och nya tillvägagångssätt behövs för att nå målen.

En bidragande orsak till bristen på individanpassade och målinriktade behandlingsalternativ är att genetiska studier undersöker genotyp och inte faktisk fenotyp. Denna återges bättre genom studier på proteinnivå, då proteiner är de slutliga verkställande komponenterna i cellen. Studier på proteinnivå (proteomik) har därför i kombination med DNA- och RNA-sekvensering stor potential att dels öka kunskapen kring de bakomliggande molekylära mekanismer som leder till cancer, dels att bättre förstå läkemedlens verkningsmekanism, då proteiner även utgör måltavlor för en majoritet av dagens läkemedel.

Läs hela artikeln 

Lagt grunden till ett hållbart och gränsöverskridande samarbete

Från noll till mer än hundra på fyra år. Så kan man beskriva utvecklingen inom den Vinnova-finansierade innovationsmiljön Nollvision cancer som grundades 2019. Idag är Nollvision cancer, som samlar aktörer från akademin, vården, industrin och Handelshögskolan, en viktig del av både cancer-Sverige och EU:s övergripande cancerplan.

– Cancer är en sjukdom som påverkar hela samhället. Vi har lagt grunden till ett hållbart och gränsöverskridande samarbete med målet att förnya cancervården, säger ledaren och medgrundaren Ebba Hallersjö Hult.

Det har gått nästan exakt fyra årsedan Nollvision cancer hade sitt första möte, men förre ordföranden, professor Hans Hägglund, hade burit på en idé om en ny form av samarbete under flera år. Han var då nationell cancersamordnare på SKR och såg att det saknades ett system/en plattform som kunde koppla ihop forskning, innovationer och utvecklingsprojekt med aktörer utanför sjukvården. En mötesplats där människor som normalt aldrig träffas men som alla på olika sätt arbetar med samma mål – att utveckla svensk cancervård – kunde mötas på ett nytt sätt.

Den femåriga Vinnova-utlysningen ”Visionsdriven hälsa” som kom 2019 passade hans idéer som hand i handske. Och därmed föddes den mycket ovanliga konstellationen Nollvision cancer bestående av 14 aktörer från hela samhället – sjukvården, akademin, industrin, Cancerfonden, Lungcancerföreningen och Handelshögskolan i Stockholm.

Ebba Hallersjö Hult från House of Innovation på Handelshögskolan utsågs till koordinator och sedan dess har det minst sagt varit full fart. Trots att pandemin bromsade takten och tvingade fram digitala möten.

VISIONS- OCH MISSIONSDRIVET ARBETE
Från att ha mötts med stor misstänksamhet från olika håll – att kunna/vilja samarbeta brett är ingen självklarhet för oss människor – har Nollvision cancer efter fyra år blivit en stark och respekterad aktör i både cancer-Sverige och EU. Nollvision cancer ingår i en rad olika EUprojekt (se faktaruta) och är en viktig del av EU:s stora Beating Cancer Plan.

– Vi har gjort det Vinnova ville att vi skulle göra. Vi arbetar både visions- och missionsdrivet och vi har etablerat oss internationellt, säger Ebba Hallersjö Hult och förklarar skillnaden mellan visions- och missionsdrivet:

– Att arbeta visionsdrivet är att sätta ett mål långt bort, ett mål som ofta är ouppnåeligt. Missionsdrivet arbete är ambitiöst och tidsbundet och handlar om att hitta vägen till målet rent praktiskt.

Att arbeta med visionen att ”ingen ska behöva dö av cancer” är en blandning av de båda arbetssätten. Målet är att göra ”verkstad” av snacket.

– Vår vision är att transformera cancer från en dödlig till en botbar eller kronrnisk sjukdom. Då krävs innovativa lösningar och arbetssätt inom flera delar av samhället. Nollvision cancer ska vara en katalysator för att föra patienten, vården, akademin, industrin och politiken närmare varandra. En katalysator som vässar samverkan, inte skapar parallella system. Forskning och innovation måste integreras snabbare i hälso- och sjukvården och komma patienter till nytta, understryker Ebba Hallersjö Hult och fortsätter:

– Vi valde från start att framför allt fokusera på lungcancer. Det är den vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken i världen. I Sverige blir närmare 4 000 personer sjuka i lungcancer varje år. Nästan lika många dör. Genom att förbättra lungcancervården kan vi rädda många liv – och för att förbättra lungcancervården behöver vi arbeta tillsammans. Ett av våra mål har varit att minska beröringsskräcken mellan till exempel sjukvården och läkemedelsvärlden. Vi har tussat ihop olika aktörer och skapat ett revirlöst ”safe space” för kreativt förändringsarbete.

TIDIG UPPTÄCKT AV LUNGCANCER
Nollvision cancer arbetar hårt för ökade satsningar i primärvården för tidig upptäckt av lungcancer, man har länge krävt att screening av rökare ska införas i Sverige och man samarbetar tätt med GMS, Genomic Medicine Sweden, inom precisionsmedicin. Grundaren professor Richard Rosenqvist Brandell ingår nu i styrgruppen.

Med stöd av Vinnovas innovationsprogram Swelife initierade Nollvision cancer tillsammans med GMS, SciLifeLab och forskningskonsortiet MEGALiT för snart två år sedan Test Bed Sweden for Precision Health in Cancer – en testbädd för nationella kliniska studier som ska underlätta införandet av mer träffsäker prevention och behandling inom cancervården.

Även inom strålterapi, ett eftersatt område i Sverige trots att mer än hälften av alla cancerpatienter får strålbehandling, är Nollvision cancer aktivt. Elekta har varit med från starten och Therese Lindé (se separat intervju) ingår nu i styrgruppen. De senaste två åren har Nollvision cancer organiserat flera internationella workshops för att sätta strålkastarljuset på strålterapi.

Också inom de nya satsningarna Comprehensive Cancer Centers, som idag finns i Stockholm, Göteborg och Malmö och som är en viktig del av EU:s Beating Cancer Plan, finns Nollvision cancer med. Både Patrik Rossi, temachef cancer och Eva Jolly, verksamhetsansvarig på Karolinska Comprehensive Cancer Center, ingår i styrgruppen.

”GÅTT ÖVER FÖRVÄNTAN”
Det skulle ta för mycket plats att räkna upp ännu mer av sådant som Nollvision cancer har åstadkommit hittills. Utan överdrift kan man säga att man på relativt kort tid har blivit ett etablerat ”varumärke” inom både Sverige och EU.

– Nollvisionen – att eliminera cancer som dödsorsak – kräver ett holistiskt tillvägagångssätt. Vi bygger därför en projektportfölj som sträcker sig från tidig upptäckt av lungcancer till implementering av precisionscancermedicin och strålbehandling samt nya organisationsmodeller
och verktyg för prevention, rehabilitering och livskvalitet, förklarar Ebba Hallersjö Hult och tillägger att man också investerar i forskning inom ekosystemutveckling och utvecklar metodik för att bygga upp en samverkande innovationsförmåga.

Trots en del motvind – och viss inbromsning på grund av pandemin – känner hon sig mycket nöjd med resultatet av det hårda slitet nu när Vinnovas finansiering på fem miljoner om året närmar sig slutet.

– Sammantaget tycker jag att det har gått över förväntan. Nollvision cancer har bidragit till att skapa och säkerställa konkreta innovationsprojekt på cancerområdet till ett sammanlagt värde av över 2, 5 miljarder kronor i Europa. Vi har projekt som löper fram till 2028. Det har hela tiden varit vårt mål att stå på egna ekonomiska ben, innovationsmiljön har aldrig varit ett tidsbundet ”projekt”. Syftet har från början varit att skapa en stabil, permanent plattform. Vi kommer med andra ord att finnas kvar med hjälp av extern finansiering när Vinnovas stöd upphör nästa år.

– Vi är förbluffade över det stora intresset för Nollvision cancer, inte minst på det internationella planet. Vi var verkligen föregångare när det gäller den här typen av samarbete och vi har lärt oss massor under de här åren, säger Suzanne Håkansson, policychef för AstraZenecas svenska verksamhet.

Hon var en av initiativtagarna till Nollvision cancer i mars 2019 och ingår i kärnteamet. På frågan om Nollvision cancer har utvecklats som hon hade tänkt under de första fyra åren svarar hon så här:

– Det blev annorlunda än vi hade trott men det blev väldigt bra. Vi märkte från start att det fanns en stor efterfrågan på en miljö där olika aktörer kan samverka. Det tar tid att samarbeta i en komplex organisation, man måste vara beredd att avsätta timmar, säger Suzanne Håkansson, som själv har lagt närmare 20 procent av sin arbetstid på arbetet med Nollvision cancer.

Just nu arbetar man med att ta fram en etisk guide som ska hjälpa till att övervinna den beröringsskräck som fortfarande kan finnas när olika aktörer med olika intressen ska samverka.

– Det råder stor enighet om vad vi vill göra men det som måste diskuteras vidare är vem som äger frågorna, vem som tar besluten. Att enas bakom en gemensam vision är en av de viktigaste frågorna just nu, samt att leverera på de projekt vi har igång, att visa resultat.

Ett övergripande mål för Nollvision cancer är att förbättra överlevnaden för lungcancerpatienter.

– Tack vare gemensamma ansträngningar har vi kommit en bra bit på väg. Medvetenheten om sjukdomen och vikten av tidig upptäckt har ökat men det krävs fortfarande satsningar på prevention, behandling och rehabilitering, betonar hon och tillägger att Nollvision cancer kommer att leva kvar efter nästa är.

– Det stora internationella intresset för oss kom som en positiv överraskning. Och att vi idag ingår i många EU-sammanhang är helt i enlighet med Vinnovas intentioner med satsningen.

Läs hela artikeln

Han skrev boken om alla geniala forskare som inte fick Nobelpris

Vad krävs egentligen för att få ett Nobelpris? Räcker det med en stark och unik vetenskaplig upptäckt som gagnar mänskligheten? Nja, inte riktigt. Du ska helst ha ett stort och applåderande akademiskt nätverk i ryggen, vara hyfsat gammal och framför allt vara av manligt kön. ”Inget pris utan prostata” som medicinhistorikern Nils Hansson uttrycker det i sin aktuella populärvetenskapliga bok ”Wie man keinen Nobelpreis gewinnt” – Die verkannten Genies der Medizingeschichte” som undersöker vad som förenar de många geniala forskare som aldrig fått priset trots otaliga nomineringar och viktiga upptäckter som till exempel ultraljud, dialys och riskerna med rökning.

Nils Hansson, som är docent i medicinhistoria och verksam vid Heinrich Heine-universitetet i Düsseldorf, började intressera sig för fenomenet Nobelpriset redan för tio år sedan.

– Nobelpriset är fascinerande på många sätt. Det finns inget pris som har ett sådant grundmurat rykte och en så stor betydelse för forskningen. Priser öppnar dörrar för anslag till forskningsprojekt och därför är det viktigt att ta dem på allvar. Priser föder priser. Och Nobelpriset är ju det största pris man kan få, säger Nils Hansson, som kommer från Eslöv men har bott i Tyskland länge och därför har kunnat skriva sin originella och mycket underhållande, bok på utmärkt tyska.

Till skillnad från Sverige tillhör medicinhistoria grundutbildningen för läkare i Tyskland. Idag har Nils Hansson sju doktorander i sin forskargrupp inom ”Prize studies”. Bara i Tyskland delas det ut 1 500 priser inom medicin årligen. Utgångspunkten för det forskningsprojekt han drog igång för tre år sedan är bland annat att undersöka vilka effekter priser har för medicinsk forskning samt varför så få kvinnor belönas med tunga priser.

– Hittills har bara 13 kvinnor fått Nobelpriset i fysiologi eller medicin mot fler än 200 män. Det ska sägas att det har hänt mycket de senaste åren, men den manliga dominansen kvarstår.

I den gediget genomarbetade boken ”Hur man inte får ett Nobelpris” beskriver han ingående elva forskares misslyckade försök att erövra priset, bland annat den svenske ortopeden Gustav Zander (1885–1920), som uppfann många av de maskiner som numera finns på alla gym. Här var motiveringen till det uteblivna priset att han nominerades för sent, att tajmingen var dålig.

Amerikanska kardiologen Helen Brooke Taussig (1898– 1986) blev nominerad mer än 30 gånger för sin forskning kring behandling av barn med medfödda hjärtfel. Hon fick avslag på grund av att hennes forskning, som har räddat tusentals barn, var för ”main-stream”.

Läs hela artikeln

Så kan second opinion bli värdefullt för båda parter

Second opinion är ett vedertaget, värdefullt och väl definierat begrepp som kan göra mycket nytta inom sjukvården, men som alltför ofta missbrukas, och som då kan göra betydande skada. En bra förklaring på begreppet från nätet kan vara ”råd från en andra expert (som i detta fall är en senior läkare) för att säkerställa att råd från en första expert är korrekt.” Begreppet kan således inte likställas med domstolarnas tingsrätt-hovrätt-högsta domstol där meningen är att överpröva den lägre instansens beslut, och där sedan den övre instansen beslut gäller. När det gäller second opinion är det istället en fråga om att ompröva ett beslut – eller snarare en beslutskedja – men där sedan first opinion har precis lika stort värde som second opinion. Medan first opinion då till stor del manifesterat sig i handling, kommer second opinion att uttryckas som ett skriftlig utlåtande och gärna en diskussion med den aktuella patienten.

Sjukvården bör ses som en både stor och komplex verksamhet som är baserad på både erfarenhet och kunskap när den är som bäst. Även i de bästa sammanhang kan det emellertid gå fel någon gång, vilket är rimligt eftersom det inte finns någon vettig människa som tror att man blir felfri bara för att man genomgått en läkarutbildning och fått en läkarlegitimation. ”Att fela är mänskligt, att förlåta gudomligt” skrev den engelske författaren Alexander Pope (1688– 1744 – han översatte bland annat Illiaden och Odysséen till engelska) men hade nog då endast översatt det latinska Errare humanum est, ignoscere divinum. De flesta av läkarens fel är obetydliga och obemärkta (och oavsiktliga) och behöver inte diskuteras mera, medan andra spelar större roll och mår bra av att genomlysas så opartiskt som möjligt. Det gäller framför allt de beslut och beslutskedjor som bygger på en tolkning där en ”livsåskådningsvärdering” varit av betydelse.

Exempel på detta är det beslut man tog i Norge om att ett nytt cytostatikum skulle betalas av staten under förutsättning att den genomsnittligt förlängde patientens liv med minst fyra månader (och då med rimlig livskvalitet och i avsaknad av orimliga kostnader). Detta låter som ett klokt beslut ur samhällets synvinkel, men kunde – då jag arbetade i sex år i Norge – vara svårt eller omöjligt för enskilda patienter att acceptera. För den enskilde patienten kunde en eller två månader extra i livet te sig som maximalt värdefulla och värda att betala mycket för. Det kunde gälla önskan om att få se dottern gifta sig, barnbarn födas, att försona sig med någon, ordna upp ekonomi till de efterlevande, återse en bestämd plats eller något liknande. Denna typ av önskningar är svåra att bygga in i en allmängiltig algoritm, men
kan inkluderas i en second opinion om den inte var det i den första.

Ibland är en patient missnöjd med bemötande, diagnostik eller behandling och säger sig därför vilja ha en second opinion, oftast i syfte att få en annan patientansvarig doktor, någon gång till och med för att ge den förste doktorn en ”knäpp på näsan”. Detta har emellertid inget att göra med en second opinion. Att ”alla kan inte älska alla” måste vara en sentens vars innebörd ska accepteras, och leder då till att man ibland bör se till att en patient får byta doktor eftersom förtroendet inte finns – kanske till och med i båda riktningarna. Det innebär inte att man ska verka för att patienterna ska byta doktor så fort det kärvar något i kontakten – varje läkare måste anstränga sig för att få förtroende i varje patientkontakt och förtroende är inget som automatiskt uppstår utan något som man förtjänar. Om det i några fall uppstår en så betydande förtroendeklyfta att den ser omöjlig ut att reparera bör läkaren emellertid medverka till ett byte. I flertalet fall blir det dock knappast aktuellt eftersom patienterna tar saken i egna händer och byter läkare på egen hand. Detta har inget som helst att göra med second opinion.

Läs hela artikeln

Icke-kodande RNA – multifunktionell biologisk schweizisk armékniv med terapeutisk potential

Forskare från Uppsala universitet har nyligen publicerat en artikel i tidskriften Haematologica som visar att ett icke proteinkodande RNA, PVT1, kan styra genuttryck och tillväxt av den hematopoietiska tumörformen multipelt myelom. Samma forskargrupp har i tidigare studier visat att en epigenetiskt reglerad gensignatur skiljer tumörcellerna från normala celler, vilken kunde kopplas till en ökad proliferativ kapacitet samt sämre prognos hos patienter med multipelt myelom. I den nya artikeln visar forskarna att PVT1 binder den aktiva komponenten EZH2 i PRC2-proteinkomplexet och fungerar som guide åt komplexet till de gener som ska avaktiveras. Den ökade förståelsen för hur EZH2 och PVT1 agerar i multipelt myelom har öppnat upp nya möjligheter för terapeutisk intervention.

Multipelt myelom är en heterogen hematologisk malignitet som karakteriseras av klonal expansion av maligna plasmaceller inom benmärgen. Tumörformen är den näst vanligaste hematologiska maligniteten och kännetecknas av komplexa genetiska avvikelser, inklusive kromosomala translokationer och somatiska mutationer. De genetiska avvikelserna påverkar de signalvägar som behövs för reglering av cellcykeln, DNA-reparation och epigenetisk modulering. Behandlingsstrategier inkluderar högdos-kemoterapi, autolog stamcellstransplantation samt riktade terapier såsom proteasominhibitorer och immunomodulatorer. Trots dessa terapeutiska innovationer är sjukdomsåterfall och läkemedelsresistens fortfarande betydande utmaningar. Det gör att behandlingen av multipelt myelom är kliniskt utmanande och nya terapeutiska alternativ är nödvändiga.

Våra tidigare studier har visat att epigenetisk reglering av genuttryck spelar en avgörande roll för patogenes av multipelt myelom. Det inkluderar både avvikande DNAmetylering och onormala mönster av histonmodifieringar.

Från ett kliniskt perspektiv har utvecklingen av läkemedel som förändrar epigenetiska mekanismer gjort betydande framsteg. De ingår idag i den arsenal av behandlingsalternativ som står till förfogande för ett flertal cancertyper såsom myelodysplastiskt syndrom, kutant T-cellslymfom och perifera T-cellslymfom. Många studier har visat att behandlingar med dessa läkemedel i kombination med konventionella cytostatika och immunterapier är effektivare än läkemedlen var för sig eftersom de tillsammans gör tumörceller mer känsliga för behandling, samt kan överkomma terapiresistens hos patienter.

EPIGENETIK – VERKTYG FÖR GENREGLERING
Epigenetik definieras av de förändringar i genuttryck som inte kan härledas till den underliggande DNA-sekvensen. Istället kontrolleras genernas uttryck genom kemiska förändringar hos DNA, via DNA-metylering, histonmodifieringar och påverkan av icke-kodande RNA-molekyler.

För att vårt DNA ska kunna rymmas i det begränsade utrymmet i cellkärnan, och för att organisera och reglera genuttrycket, är DNA tätt lindat runt histoner i den komplexa struktur som utgör kromatin. Histonerna fungerar som ”trådrullar” där DNA lindas upp i ett återkommande mönster av nukleosomer. Packningen av DNA i kromatin är dynamisk och kan ändras för att reglera genuttrycket. Vid behov kan kromatinet kondenseras eller vecklas ut för att göra specifika genetiska områden mer eller mindre tillgängliga för transkription, vilket påverkar hur gener i dessa områden kan uttryckas. Denna nivå av genreglering är av stor betydelse för cellens överlevnad och differentiering.

Långt icke-kodande RNA (long noncoding RNA, lncRNA) är en grupp RNA-molekyler som inte kodar för proteiner. Trots att de inte översätts till proteiner har lncRNA visat sig vara kritiska för att förstå och studera olika biologiska och sjukdomsrelaterade mekanismer. Omfattande genomsekvensering har avslöjat den intrikata regulatoriska potentialen hos lncRNA inom hematologiska maligniteter. Särskilt har det visats att lncRNA direkt kan modulera kromatinets struktur och därigenom påverka genuttryck och sjukdomsutveckling genom interaktion med DNA, RNA och proteiner på ett vävnads- eller kontextspecifikt sätt.

Nya studier har också belyst den komplexa epigenetiska kontrollen av uttrycket av lncRNA i cancer. Det ger en rationell grund för att utforska möjliga terapeutiska implikationer hos lncRNA, men även de epigenetiska mekanismer som styr deras aktivitet. Förändringar av uttryck av lncRNA har till exempel föreslagits bidra till multipelt myeloms patogenes, sjukdomsutfall för patienter och läkemedelsresistens genom att påverka kritiska vägar som är inblandade i proliferation, apoptos och immunrespons. Ökad kunskap om det komplexa nätverket av lncRNA-medierade molekylära mekanismer kan därför avslöja nya terapeutiska mål och diagnostiska markörer för multipelt myelom.

Läs hela artikeln