Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

DENNA WEBBPLATS ANVÄNDER KAKOR (COOKIES). Vi använder kakor för att kunna ge dig en bra upplevelse när du besöker vår webbplats. Kakor används för webbstatistik för att kunna göra förbättringar på webbplatsen. Läs mer om vår cookie policy. Du kan välja att godkänna att vi använder kakor under ditt besök genom att klicka på “Jag godkänner”.

Vägen från akademisk forskning till precisionsdiagnostik i rutinsjukvård – så utvecklades analysverktyget Stratipath

Historiskt har cancerdiagnostik utförts genom analys av vävnadsprover i mikroskop av en patolog. Diagnostiken är helt avgörande för att patienten ska få korrekt behandling. Precisionsmedicin ställer nya krav på mer komplex diagnostik såsom genexpressionsanalyser. Digitalisering av patologi i kombination med en enorm utveckling av beräkningskraft öppnar upp nya möjligheter för diagnostiska beslutsstöd som ökar både precision och hastighet i diagnostiken.
Det här är historien bakom Stratipath som utvecklat världens första CE-IVD-märkta produkt för riskstratifiering av bröstcancerpatienter, baserat på digitala mikroskopibilder. Bildanalys baserad på artificiell intelligens (AI) kommer att möjliggöra att betydligt fler patienter får ta del av precisionsmedicin eftersom den är snabbare, mer lättillgänglig och har lägre kostnad än motsvarande genexpressionsanalyser.

Sverige anses vara ett av de ledande länderna globalt inom digital patologi. Digitaliseringen av patologi innebär att patologen utför sitt arbete framför ett virtuellt mikroskop, en monitor i stället för vid mikroskopet. Fördelarna med digital patologi är många; ökad patientsäkerhet, bättre överblick, tillgång till digitala verktyg och möjlighet till extern konsultation.

Digital patologi har möjliggjort användningen av traditionell bildanalys där enkla system kan hjälpa patologen att exempelvis beräkna uttryck av biomarkörer som Ki67 i tumörceller. Men digital patologi ställer stora krav på datalagring, scanning och nya IT-system, vilket också innebär stora kostnader för sjukhusen. En digital mikroskopibild innehåller mångdubbelt mer information och är betydligt större än en röntgenbild.

Fördelarna med digital patologi kommer inte per automatik att medföra vinst för sjukvården eller för den enskilda patienten. Däremot möjliggör digital patologi användning av avancerad bildanalys baserad på AI, vilket flertalet experter är ense om krävs för att ge ”return-of-investment” i sjukvården. Den akademiska forskningen inom AI-baserad bildanalys, så kallad computational pathology, sker i snabb takt och möjligheterna är närmast oändliga. Identifiering av cancerceller och klassificering av vävnadsförändringar, eller att förutsäga mutationer och genuttryck direkt från rutinfärgade digitala vävnadssnitt, är exempel på resultat från AI-baserade system som sannolikt kommer att ändra om vårt nuvarande sätt att diagnostisera cancer1–5. Ett par företag erbjuder kliniskt godkända produkter som exempelvis nu används inom svensk prostatacancerdiagnostik6.

Patologin kämpar ständigt med brist på personal och en ökande mängd prover som kräver avancerad diagnostik. Samtidigt, och med all rätt, kräver beslutsfattare och patienter snabba och felfria diagnoser. Kalkylen går helt enkelt inte ihop. Därför är det inte förvånande att utvärderingar visar på bristande kvalitet och stora regionala skillnader i diagnostik. Inom bröstcancersjukvården där korrekt bedömning av biomarkörer i patologin är avgörande för patientens behandling, har vi identifierat stora skillnader i diagnostiken både mellan och inom sjukhus, vilket bidrar starkt till att patienter får ojämlik behandling utifrån bostadsort7.

TUMÖRBIOLOGIN AVGÖR RISK FÖR ÅTERFALL
En bröstcancers aggressivitet bestäms till stor del av dess tumörgrad, vilken i sin tur analyseras av patologen genom en tidskrävande och noggrann procedur där flera parametrar undersöks och summeras. Framförallt för patienter med östrogenreceptor- uttryckande tumörer (ER+) spelar tumörgrad en viktig roll för behandlingsrekommendationer. Patienter med tumörgrad 1 har låg risk för lymfkörtelmetastasering och återfall medan patienter med tumörgrad 3 har betydligt sämre prognos. Denna information ligger till grund för den medicinska behandlingen. Även om tumörgrad är en robust prognostisk faktor så faller drygt 50 procent av alla tumörer in i en intermediär kategori, tumörgrad 2. För patienter med grad 2-tumörer innebär det en intermediär risk, vilket har mycket begränsat kliniskt värde.

För att bättre kunna bedöma en patients risk för återfall används numera två kommersiella CE-märkta analyser baserade på genexpression som beslutsstöd. Några uppenbara begränsningar är att metoderna är väldigt dyra (25 000–30 000 SEK), kräver inköp av speciell utrustning alternativt att prover skickas direkt till USA för analys. Ett större problem är tidsåtgången; i normalfallet får den behandlande läkaren vänta minst en till två veckor på analyssvar. Sammantaget gör det att produkterna inte blir tillgängliga för alla patienter som har behov av prognostiska analyser.

Läs hela artikeln

Annika Sjövall – ”Lagom neurotisk” tarmcancerkirurg som fixar tre olika jobb och sjunger i storband

Hon har tre olika jobb och vill inte välja bort ett enda eftersom kombinationen är perfekt. När hon inte opererar tarmar, forskar eller styr upp vårdprocesser i RCC sjunger hon i ett storband, gör anatomiska illustrationer eller tävlar i dressyr med hästen Collin. I kolorektalkirurgen Annika Sjövalls liv är det svårt att hitta ”a dull moment”. Hon beskriver sig som gladlynt, exekutiv, tjatig och lätt neurotisk (”en förutsättning för att vara en bra kirurg”), och har för länge sedan glömt att läkare var det sista hon hade tänkt sig att bli.

Det ska böjas i tid det som krokigt ska bli, brukar det heta, men när det gäller Annika Sjövall är det inte mycket som är krokigt. Vägen fram från födelsen på Karolinska sjukhuset 1964 har snarare varit spikrak, dock aldrig det minsta tråkig. Båda föräldrarna var läkare, mamma gynekolog, pappa professor i biokemi. Att Annika skulle ha femmor i alla ämnen var närmast en självklarhet.

– Men det var aldrig ett uttalat krav från mina föräldrar att jag skulle prestera i skolan. ”Non scholae sed vitae discimus” (vi lär oss inte för skolan utan för livet) var en fras jag fick höra ofta, berättar hon.

Efter gymnasiet arbetade hon ett år i hemtjänsten. En nyttig erfarenhet i väntan på att yrkesvalet skulle klarna. Att det skulle bli fokus på naturvetenskap blev tydligt tidigt.

– Jag hade verkligen tänkt att bli vad som helst men inte läkare, jag ville ju bevisa att jag var självständig. Men när jag började begrunda olika universitetsutbildningar fastnade jag trots allt för läkarlinjen. Jag har aldrig varit bra i matte så ingenjör var uteslutet, och att arbeta med något som involverade hållfasthetslära, till exempel arkitektutbildning, var inte aktuellt. Juridik verkade urtråkigt, liksom ekonomi. Sagt och gjort, läkare fick det bli, ett val som varken hon själv eller hennes många tacksamma patienter genom åren har behövt ångra.

”HANTVERKET ÄR SPÄNNANDE”
Att hon skulle välja specialiteten kirurgi var inte heller förvånande.
– Jag har alltid gillat att pyssla och pilla med händerna. Som barn tyckte jag det var roligt och fascinerande att dissekera saker, till exempel grodor i skolan eller strömming hemma. Det är just själva hantverket inom kirurgi som jag tycker är så spännande.

I början av 90-talet gjorde hon sin AT-tjänstgöring i Bollnäs. En stad som många brukar beskriva som en av landets absolut tråkigaste platser. – Vi var ett helt gäng unga läkare som kom till Bollnäs sjukhus och vi hade faktiskt hur kul som helst. Dessutom var det väldigt lärorikt att arbeta på ett litet akutsjukhus, säger hon och berättar om en händelse hon inte har kunnat glömma.

– I samband med en olycka konstaterade jag ett dödsfall på olycksplatsen. Hade det inträffat i traumarummet hade jag säkert inte kommit ihåg fallet alls, men nu hade jag inte min vita rock på mig och var inte omgiven av sjukhusets resurser. Då såg jag den döda personen på ett annat sätt. En människa med nagellack, till synes på väg mitt ut i livet. Det var oerhört hjärtknipande. Erfarenheten och insikten att den vita rocken är en skyddsrock på mer än ett sätt har hon burit med sig genom åren. Det sägs att kirurger i allmänhet inte är så bra på att prata med patienter, men Annika tycker att hon har blivit mycket bättre på det idag.

– Nu ser jag inte bara en patient framför mig utan en människa, säger hon och konstaterar att en orsak till att det har blivit lättare att relatera till patienterna kanske är att hon numera själv är jämnårig med flera av dem. Men detta faktum gällde inte på det första vikariat hon fick efter avslutad AT-tjänstgöring – på barnkirurgen på S:t Görans sjukhus, där hon också gjorde sin specialistutbildning.

– Jag trivdes mycket bra med att arbeta´med barn, men eftersom barn sällan behöver kirurgi jobbade jag mest på akuten. Jag ville verkligen ägna mig åt kirurgiska sjukdomar och sökte mig vidare till vuxenkirurgin, först på S:t Göran och sedan Karolinska i september 2001.

Läs hela artikeln

Patienterna lever längre och får en förbättrad livskvalitet

Behandlingen av glioblastom, en svår form av hjärncancer som drabbar cirka 400 personer varje år, står inför stora förändringar. I juni uppdaterade Medicintekniska Produktrådet sin rekommendation till landets samtliga regioner att använda Tumor Treating Fields (TTFields) i kombination med kemoterapi (temozolomid) vid underhållsbehandling av nydiagnostiserade patienter. Metoden har framgångsrikt prövats i ett flertal internationella kliniska studier.
Na Tosha Gatson, uppburen neuroonkolog från Arizona, presenterade sina kliniska erfarenheter av TTFields på SNOG-konferensen i Helsingfors och på Karolinska Universitetssjukhuset i Solna. Onkologi i Sverige fick en exklusiv intervju.

Docent Na Tosha Gatson, som idag är Medical Director of Neuro-Oncology vid Banner MD Anderson Cancer Center i Phoenix, Arizona, samt verksam vid Geisinger Health i Pennsylvania, visste redan som barn att hon ville bli läkare. Vägen dit var knappast spikrak för en svart kvinna i USA men hon satte tidigt en ära i att övervinna alla hinder – och tvekade inte att välja att ägna sig åt neuroonkologi, ett erkänt svårt medicinskt område.

– Jag har alltid varit intresserad av den mänskliga hjärnan som ju skiljer oss från andra djur. Jag bestämde mig i tidig ålder för att bli läkare och kämpa mot hjärncancer som förstör unikt mänskliga funktioner som tankar, tal, känslor och rörelser, säger denna trebarnsmamma som har tre hörnstenar i sitt kliniska arbete:
• Medkänsla, compassion, är den viktigaste komponenten i behandlingen.
• Behandlingen ska aldrig vara värre än sjukdomen.
• Att förlänga livet är lika viktigt som att bibehålla livskvaliteten.

Hennes fokus på att arbeta med patienter med glioblastom, en patientgrupp med mycket dålig prognos, är en del av en uttalad livsfilosofi att ägna sig åt någonting meningsfullt – och att inte göra det lätt för sig. Idag har hon behandlat ett hundratal patienter med TTFields som godkändes av FDA år 2015.

– Jag träffade min allra första GBM-patient för sju år sedan, en 25-årig fångvaktare som precis hade förlovat sig när jag gav honom diagnosen. Han lever fortfarande och är numera gift och pappa till ett barn. Tack vare det starka stödet från hans familj, skickliga läkare och aggressiva upfront-behandlingar som till exempel TTFields har han levt längre än vad någon kunde förvänta sig, säger Na Tosha Gatson och tillägger att hon lär sig mycket av varje patient hon möter.

– Eftersom GBM-patienter upplever att deras tid är utmätt på grund av sjukdomen räknar de varje dag och fokuserar på det som är väsentligt i livet. Vi borde alla leva på det viset – det gäller att skapa så mycket livskvalitet som möjligt och ta kommandot över det liv man har. Trots att ingen av oss kan vara säker på att få se morgondagen lever många GBM-patienter som om varje dag vore den sista. Det ger mig en viktig påminnelse om att själv glädjas åt varje dag.

Läs hela artikeln

Alternativa metoder för att upptäcka hudcancer

En tidig diagnos är avgörande för att kunna behandla hudcancer innan den sprider sig. Men finns det enklare metoder som inte kräver att man tar ett traditionellt vävnadsprov? Doktorander från Malmö universitet har testat och utforskat olika alternativa metoder i två nyligen presenterade avhandlingar. Här beskriver forskarna Maxim Morin och Skaidre Jankovskaja senaste nytt på området.

Enligt Cancerfonden har förekomsten av olika typer av hudcancer (basalcellscancer, skivepitelcancer och malignt melanom) ökat kontinuerligt under de senaste åren och blivit bland de vanligaste cancerformerna i Sverige. På grund av sin metastaserande potential står malignt melanom för den största sjukligheten och dödligheten. Dock är hudcancer botbar hos de flesta patienter om den upptäckts i ett tidigt skede, det vill säga innan etablering av en metastaserande fenotyp, vilket framhäver vikten av tidig diagnos.1

För närvarande baseras diagnostisering av hudcancer främst på visuell inspektion följt av hudbiopsier. Men det visuella diagnostiska tillvägagångssättet är mycket subjektivt och har låg noggrannhet. Baserat på resultat från flera studier är den uppskattade specificiteten för hudcancerdiagnos i ett tidigt skede cirka 30 procent och sensitiviteten är runt 84 procent. 2 Det innebär att av 100 misstänkta och utskurna melanomlesioner är endast 30 riktiga melanom. Samtidigt betyder det också att 16 melanomfall missas. Detta är särskilt problematiskt eftersom hudbiopsier är förknippade med höga kostnader, kirurgiska ingrepp och att överlevnadsfrekvensen för melanompatienter minskar avsevärt i senare skeden av sjukdomen. Därför är målet med vårt projekt att utveckla och etablera en enkel, icke-invasiv metod för hudcancerdiagnostik i ett tidigt skede, vilket är mycket eftertraktat av både patienter och vårdgivare.

NYTT ICKE-INVASIVT TILLVÄGAGÅNGSSÄTT
En av de lovande metoderna för att diagnostisera hudcancer på ett icke-invasivt sätt är att leta efter cancerassocierade biomarkörer på hudytan. För närvarande finns det olika biomarkörer som är förknippade med hudcancer såsom genmutationer
(till exempel BRAF-mutation) 1, uppreglering av cytokiner såsom interleukin 6 (IL-6) eller interferongamma (IFN-γ).3 Men majoriteten av dessa biomarkörer är föreningar med hög molekylvikt (HMV) och därför är deras diffusion genom hudbarriären, säkerställd av hudens yttersta lager, stratum corneum, starkt begränsad. Malignt melanom utvecklas vid basalmembranet i epidermis.4 Härifrån måste biomarkörerna som finns omkring melanom, det vill säga tumörmikromiljö (TME), passera flera hudlager inklusive den tuffaste barriären, stratum corneum, för att nå hudytan. Inom det topiska läkemedelsleveranssamhället är det välkänt att endast små molekyler med en molekylvikt under 500 Da kan diffundera genom stratum corneum.5

Dock kan HMV-föreningar ändå nå hudens yta genom differentiering av keratinocyter, vilket leder till att keratinocyter omvandlas till korneocyter i det yttersta hudlagret och till slut avlägsnas från hudytan. Utsöndringen av korneocyterna tar två till fyra veckor6, vilket är fördröjningstiden för HMV-hudcancerbiomarkörer att nå hudytan. Å andra sidan kan LMV-biomarkörer diffundera till hudytan inom några timmar. Därför ligger fokuset av det arbetet just på ickeinvasiv extraktion och analys av LMVbiomarkörer som är relaterade till hudcancer. Som utgångspunkt har vi föreslagit förhållandet mellan tryptofan (Trp; Mw=204,22 Da) till kynurenin (Kyn; Mw=208,22 Da) som en potentiell hudcancerbiomarkör för icke-invasiv diagnostik.

Tryptofan är en essentiell aminosyra, som erhålls via kosten och metaboliseras vidare i vår kropp via flera metabola banor: dekarboxylering till tryptamin, proteinsyntes, serotoninbana och kynureninbana.7 Trots Trp-inblandning i olika metaboliska processer, kataboliseras majoriteten av Trp till Kyn av tre hastighetsbegränsande enzymer: indolamin 2,3-deoxygenas 1 (IDO1) och 2 (IDO2), och tryptofan 2,3-dioxygenas (TDO). Trp katabolism till Kyn av IDO1 erkänns alltmer som en viktig TME-faktor som förmedlar immunsuppression. 8 Den exakta mekanismen hur förändringarna i Trp-metabolismen initierar/underlättar cancerutveckling och progression är ännu inte klarlagd, men det finns några hypoteser.

Läs hela artikeln

GIT1skyddar mot bröstcancer genom negativ Notch-reglering

Hyperaktiv Notch-signalering observeras ofta vid bröstcancer och korrelerar med dålig prognos. I en nyligen publicerad artikel visar vi att ökade uttrycksnivåer av proteinet GIT1 korrelerar med ökad återfallsfri överlevnad hos östrogenreceptornegativa bröstcancerpatienter och att höga nivåer av GIT1 hämmar Notch-signalering. Våra resultat visar således att GIT1 kan modulera Notch-signalering och påverka tillväxt av bröstcancer.

Bröstcancer drabbar cirka tio procent av alla kvinnor under deras livstid och är därför en stor medicinsk och samhällelig börda1. Bröstcancer är en heterogen sjukdom som klassificeras baserat på närvaro (ER(+)) eller frånvaro (ER(-)) av östrogenreceptorn. Hormonella terapier är relativt effektiva för ER(+)-tumörer, dock finns färre behandlingsalternativ tillgängliga för ER(-)-tumörer, särskilt för så kallade trippelnegativ bröstcancer (TNBC), som inte bara är negativ för östrogenreceptorn utan även för progesteronreceptorn och HER2-receptorn. Identifiering av nya molekylära mekanismer associerade med ER(-)-status är därför av stort intresse eftersom dessa mekanismer kan representera nya terapeutiska mål för riktad behandling.

Notch-signalering har dykt upp som en intressant målkandidat för behandling av olika sjukdomar2. Kopplingen mellan hyperaktiverad Notch-signalering och dålig prognos är väl etablerad för bröstcancer, särskilt för ER(-)-tumörer3. En koppling mellan östrogensignalering och Notch-signalering har också rapporterats, där Notch-signalering är högre vid ER(-) bröstcancer än vid ER(+) bröstcancer4. Notch-signalering är en evolutionärt bevarad cell-cell-kommunikationsmekanism där ligander på plasmamembranet på en cell aktiverar Notch-receptorer på en intilliggande cell (Figur 1). Receptorligand- interaktionen leder till proteolytisk klyvning av receptorn vilket frigör den intracellulära domänen av Notch (kalllad NICD), som migrerar till kärnan, där en genreglering sker. Även om den molekylära arkitekturen för Notch-vägen GIT1skyddar mot bröstcancer genom negativ Notch-reglering processer i de flesta organ i kroppen. De olika rollerna för Notch-signalering indikerar att det finns ytterligare kontrollsteg i denna signalväg som förmodligen förmedlas av proteiner utanför den centrala signalkaskaden. I överensstämmelse med detta resonemang finns det förvånansvärt få mutationer i gener som kodar för de centrala komponenterna i Notchsignalvägen i bröstcancer.

PREDIKTOR FÖR DÅLIG PROGNOS
Vi har identifierat G-proteinkopplat receptorkinas-interagerande protein 1 (GIT1) som en modulator av Notch-signalering i bröstcancer och en prediktor för dålig prognos vid ER(-) bröstcancer5. GIT1 är ett evolutionärt konserverat adapterprotein som finns i cytosolen hos alla celler där det påverkar många olika signalvägar och cellprocesser6. Vi började med att undersöka proteinuttrycket för GIT1 i tumörprover från patienter med ER(+) och ER(-) bröstcancer. Med flera olika tekniker för att undersöka proteinuttryck kunde vi observera en signifikant lägre proteinnivå av GIT1 i prover från ER(-)- patienter än i prover från ER(+)-patienter. För att avgöra om proteinuttrycket av GIT1 kunde förutsäga prognos hos bröstcancerpatienter, utförde vi en Kaplan-Meier-analys i flera olika databaser, som avslöjade en direkt korrelation mellan högt GIT1-uttryck och ökad återfallsfri överlevnad. När vi stratifierade data från bröstcancerpatienterna efter olika ER-status, observerades en mer uttalad skillnad mellan hög och låg GIT1 hos ER(-)-patienter än hos ER(+) patienter.

Eftersom det är tidigare känt att Notch-aktiviteten är förstärkt i ER(-)-tumörer, undersökte vi det möjliga sambandet mellan GIT1 och Notch. Immunfärgning för NICD (Notch intracellulära domän) gav en stark nukleär färgning i proverna från ER(-)-patienterna, och omvänt, en svag nukleär färgning i ER(+)-proverna. För att verifiera dessa resultat utförde vi experiment där GIT1-nivåerna antigen förstärktes eller tystades ner med shRNA. Detta resulterade i en ökning av Notch-signaleringen då GIT1 tystades, och en minskning då GIT1 överuttrycktes. Dessa resultat som visade att GIT1 kunde reglera Notch-signalering kunde verifieras med en rad olika biokemiska analyser. För att utforska GIT1:s förmåga att påverka tumörutveckling och tillväxt, sökte vi efter gener associerade med cancerstamceller i bröstcancer7. I en genuttrycksanalys där vi jämförde 2 509 bröstcancerpatienter med höga och låga GIT1- nivåer såg vi ett signifikant ökat uttryck av aldehyddehydrogenas 1 (ALDH1)-genen hos patienter med lågt GIT1. När vi utförde en korrelationsanalys hittade vi en tydlig negativ korrelation mellan ALDH1 och GIT1 hos bröstcancerpatienter.

När vi utförde experimentet där GIT1 tystades i bröstcancerceller, kunde vi observera en signifikant ökning av antalet ALDH1-positiva celler, medan i celler där GIT1 överuttrycktes såg vi motsatt effekt.

Läs hela artikeln