Vendela Ekmark - Onkologi i Sverige

Avancerad teknik bidrar till säkrare diagnostisering av cancer

Med nya radioaktiva läkemedel och nya metoder vill sjukhusfysiker Maria Holstensson utveckla precisionen i diagnostiken av olika typer av cancer. Ett anslag från Lundbergs Forskningsstiftelse går till avancerad teknik som kan bidra till banbrytande framsteg inom precisionsmedicin.

Sjukhusfysiker Maria Holstensson. Foto: Bosse Johansson

Professor Rimma Axelsson och sjukhusfysiker Maria Holstensson. Foto: Bosse Johansson

Redan idag diagnostiseras cancer med hjälp av radiofarmaka som söker sig till tumörer. Då handlar det oftast om radiofarmakat FDG*, ett glukosliknande ämne som en del tumörtyper törstar efter. Maria Holstensson, sjukhusfysiker på Bild och Funktion vid Karolinska universitetssjukhuset, studerar tillsammans med kollegor för tillfället tre nya radiofarmaka som kan användas som tumörmarkörer och avspeglar olika tumöregenskaper.

”FDG avspeglar glukosmetabolismen i kroppen och är det mest använda radiofarmakat som med hög precision kan detektera flertalet tumörtyper men även inflammatoriska tillstånd. För tumörtyper där FDG inte är så sensitivt använder vi andra radiofarmaka. Nu tittar vi på andra radiofarmaka för att få fram andra tumörmarkörer. Till exempel består tumörer i bukspottskörteln till stor del av en stödvävnad, kallad för stroma. Det finns ett radiofarmaka som söker sig till stroma och vi vill veta hur det tas upp av tumören. På sikt hoppas vi kunna visa att det här radioaktiva läkemedlet är bra för att skilja elakartade från godartade tumörer i bukspottskörteln”, förklarar Maria Holstensson.

Ytterligare två substanser testas för diagnostik av bröstcancer respektive prostatacancer. I ett första steg handlar det om att slå fast att läkemedlen faktiskt söker sig till cancern, att de hittar rätt.

Utvecklar metoderna
För att komma vidare i forskningen vill Maria Holstensson också utveckla metoderna. I dagsläget är det vanligaste att man injicerar radiofarmakat i patientens blod, låter patienten vila en tid och sedan tar en bild i en PET-kamera** som visar hur substansen under det tidsspannet har tagits upp i kroppen. Ett alternativ till detta är att låta patienten ligga i kameran redan vid injektion, och samla in data kontinuerligt under en tid, det vill säga ta dynamiska bilder.

”Genom att följa vad som händer med läkemedlet i kroppen över tid kan vi studera hur snabbt det åker ut i blodet, hur snabbt det tas upp i tumören, hur många receptorer det finns i tumören och många andra parametrar. Det tror vi kan ge en tydligare bild av olika samband som är viktiga för diagnosen och framför allt för val av framtida behandling med moderna målsökande läkemedel.”

PET-kamera. Foto: Bosse Johansson

PET-bild som visar upptag av ett radiofarmaka. Foto: Karolinska universitetssjukhuset

Ny teknik för att hämta och separera blod
För att kunna jämföra det forskarna ser i bilderna med vad som faktiskt finns i blodet av det injicerade radiofarmakat behöver de också ta blodprover. Med en så kallad bloddragningsmaskin kan blod kontinuerligt dras från patienten, med en flödeshastighet som forskarna kan bestämma, medan patienten ligger i kameran. Blodet dras genom en detektor som mäter hur mycket radioaktivitet det finns i blodet. Tack vare ett anslag om en miljon kronor från Lundbergs Forskningsstiftelse ska nu en avancerad bloddragningsmaskin införskaffas.

Anslaget går också till en vätskekromatograf och radiodetektorer som, genom att separera blodet i olika beståndsdelar, gör det möjligt för forskarna att se vad som faktiskt har hänt med radiofarmakat i blodet.

”Vi vill både ta reda på hur mycket av radiofarmakat som finns i blodet och hur mycket som har omvandlats till annat. Detta är en viktig pusselbit när vi vill studera nya radiofarmakas kinetik*** i kroppen. Syftet med kinetiska modeller – som vi kan studera om vi samlar in dynamiska bilder – är att korrelera mätbara data mot olika fysiologiska parametrar. Finns det några prognostiska faktorer i den kinetiska modellen som vi inte har möjlighet att få med statiska bilder?”

Banbrytande
Maria Holstensson ser fram emot att få börja arbeta med den nya tekniken.

”Vi kommer att kunna utvärdera nya substanser på ett helt nytt sätt. Jag är del av ett fantastiskt team där framför allt mina kollegor, läkare Rimma Axelsson samt radiofarmaceuter Thuy Tran och Mohammad Moein har framträdande roller i att ta fram nya substanser. Vi blir banbrytande inom precisionsmedicin när det gäller nya radiofarmaka för karaktärisering av cancer. Det är inte enkelt men det är väldigt spännande och lärorikt att få vara med om. Och det hade inte varit möjligt utan anslaget från Lundbergsstiftelsen.”

*FDG, fludeoxyglucose

**PET-kamera, positronemissionstomografi, ger bild av hur kroppen tagit upp radiofarmaka

*** kinetik, hur snabbt och på vilket sätt kemiska processer sker

Effektivt samarbete möjliggör tidigare upptäckt av läkemedelsresistens

Professor Ola Spjuths forskargrupp har haft en central roll i samarbetet. Foto: Mikael Wallerstedt.

En ny studie visar att long-read sekvensering möjliggör tidigare upptäckt av resistensmutationer vid behandling av kronisk myeloisk leukemi. Metoden är idag implementerad som klinisk rutin vid Akademiska sjukhuset efter ett framgångsrikt samarbete med Uppsala universitet och SciLifeLab.

Patienter med kronisk myeloisk leukemi (KLM) behandlas i första hand med tyrosinkinashämmare, en effektiv terapi men som vissa vårdtagare med tiden utvecklar resistens mot. Historiskt har sådan resistens profilerats med Sangersekvensering, men nu övergår Akademiska sjukhuset till ny teknik som kan sekvensera avsevärt längre DNA-sekvenser och vars högre känslighet möjliggör tidigare upptäckt av de förvärvade genmutationer som förekommer vid resistens.

– I en valideringsstudie med långläst sekvensering identifierade vi samtliga de 17 mutationer som vi kunde spåra med Sangersekvensering. Dessutom upptäckte vi ytterligare 16 mutationer vars frekvenser ligger under detektionsgränsen för Sangersekvensering. Parallellt med studien har vi byggt en infrastruktur för effektiv hantering av prover och data vid klinik och laboratorium, och idag är metoden implementerad som klinisk rutin vid Akademiska sjukhuset, säger Ola Spjuth, professor i farmaceutisk bioinformatik.

För patienter medför den nya metoden att resistensmutationer kan upptäckas tidigare än vad som är möjligt med Sangersekvensering. För vårdgivare erbjuder resultatet av analys utförd med long-read sekvensering ett bättre beslutsunderlag vid behandling av KLM.

Ola Spjuth, Farmaceutiska fakulteten

– Det här är ett värdefullt framsteg som möjliggjorts av ett resultatrikt samarbete mellan vår forskargrupp vid Uppsala universitet, Akademiska sjukhuset och SciLifeLabs plattform för Clinical Genomics. Vi är väl medvetna om de utmaningar som kan uppstå i konstellationer där inte minst tid är en ständig bristvara, men längs hela projektet har vi haft stöd av drivande personer och att vi nu nått vårt mål är en tydlig bekräftelse på att det är fullt möjligt att väva samman alla de kompetenser som behövs för framgång inom precisionsmedicin, konstaterar Ola Spjuth.

Systemet förvaltas för närvarande inom ramarna för det nystartade företaget Pincer Bio som, i samverkan med SciLifeLab, erbjuder integrerade lösningar för dataanalys- och rapporteringssteg. All utvecklad mjukvara är tillgänglig som öppen källkod. På sikt är ambitionen att utveckla metoden även för andra tillämpningar.

Hans Lennernäs tilldelas Humboldt Research Award

Hans Lennernäs, professor i biofarmaci, Uppsala universitet. Foto: Mikael Wallerstedt

Hans Lennernäs, professor i biofarmaci, har av tyska Alexander von Humboldt Stiftung tilldelats ett Humboldt Research Award. Prissumman på 60 000 euro kommer att delfinansiera en svensk-tysk studie i syfte att utveckla nya läkemedel vid cytostatikabehandling mot cancer.

Hans Lennernäs, professor vid Uppsala universitets institution för farmaceutisk biovetenskap, har tilldelats ett Humboldt Research Award. Priset, som omfattar 60 000 euro, delas årligen ut till ett antal forskare vars resultat haft varaktig betydelse både inom och vid sidan av deras vetenskapliga fält. Beloppet är avsett att finansiera ett projekt som ska utföras i samverkan mellan pristagaren och tyska forskargrupper.

– Jag är mycket tacksam för denna generösa utmärkelse som ger oss utrymme att fördjupa en redan påbörjad studie som vi bedriver i samarbete med Peter Langguth, professor vid Johannes Gutenberg-Universität Mainz. Tillsammans försöker vi identifiera substanser som kan motverka några av de kraftiga biverkningar som ofta uppstår vid cytostatikabehandling mot cancer, för att därefter undersöka möjligheten att utveckla nya läkemedel och terapier baserade på sådana substanser, säger Hans Lennernäs, professor i biofarmaci.

Humboldt Research Award delas ut av tyska Alexander von Humboldt Stiftung. Enligt stiftelsens stadgar ska varje pristagares vetenskapliga gärning vara internationellt erkänd och, framför allt, inge förväntan om fortsatt betydelsefull forskning. Hans Lennernäs tar med utmärkelsen plats bland en exklusiv skara svenska mottagare av Humboldt Research Award, där bland annat Kai Siegbahn (1986), Joseph Nordgren (2006) och Börje Johansson (2017) ingår.

Peter Langguth, Johannes Gutenberg-Universität

– Hans Lennernäs forskargrupp visar med upprepad framgång hur biomedicinsk forskning kan omsättas i utveckling av praktiskt användbara applikationer. Att Alexander von Humboldt Stiftung nu ger oss möjlighet att i än större utsträckning sammanfoga professor Lennernäs omfattande kunskaper om tarmvävnadens läkningsprocess med vår egen kompetens inom läkemedelstillförsel stärker utan tvekan våra möjligheter till framgång, säger Peter Langguth.Hans Lennernäs har publicerat 270 vetenskapliga artiklar (augusti 2022) och mottagit flera nationella och internationella utmärkelser, bland dem Uppsala universitets innovationspris Hjärnäpplet samt 2020 års APS Award av engelska Academy of Pharmaceutical Sciences. Lennernäs mångåriga samarbete med U.S. Food and Drug Administration, Livsmedelsverket och University of Michigan, ligger bland annat till grund för det biofarmaceutiska klassificeringssystemet – ett ramverk för klassificering av egenskaper hos läkemedel som idag används av såväl WHO som myndigheter världen över.

Försök med screening för lungcancer leds från Karolinska Universitetssjukhuset

I höst får 15 000 slumpvis utvalda kvinnor i södra Stockholm en enkät hemskickad med frågor om rökvanor. Det här är första steget mot att ta fram ett nationellt screeningprogram för lungcancer.

Gunnar Wagenius

– Om vi kan upptäcka och behandla lungcancer i ett tidigare skede finns det stora vinster att göra. I Sverige skulle sannolikt 500 liv per år kunna räddas. Omräknat till Stockholms förhållanden handlar det om cirka 100 personer, säger Gunnar Wagenius, överläkare på Lungonkologiskt Centrum på Karolinska Universitetssjukhuset.

Pilotstudien för lungcancerscreening organiseras av Regionalt Cancercentrum Stockholm-Gotland på uppdrag av Region Stockholm. Tanken är att undersöka vad som krävs för att ett sådant screeningsprogram skulle kunna genomföras och se hur mycket resurser som krävs. Det handlar till exempel hur mycket personal som behövs och vilket IT-stöd som är nödvändigt. År 2025 ska studien vara klar med målet är att få med 1000 patienter.

På sikt handlar det om att utforma ett screeningprogram på nationell nivå för både män och kvinnor i riskgrupper, en fråga som har diskuterats i flera år.
– Vi valde att screena kvinnor i pilotstudien eftersom vi först hade en tanke om att använda uppgifter från ett redan existerande screeningprogram för mammografi. Det var inte möjligt, men vi höll fast vid kvinnor eftersom lungcancer ökar mest i just den gruppen, säger Gunnar Wagenius.

En enkät om bland annat rökvanor kommer att skickas ut till 15 000 slumpvis utvalda kvinnor i södra Stockholm. De som svarar att de har rökt minst 30 ”paketår”, det vill säga motsvarande ett paket cigaretter om dagen i trettio års tid eller två paket om dagen i femton år, kommer att kallas till en lungundersökning med datortomograf på Karolinska Universitetssjukhuset i Solna. Undersökningen är enkel och kräver ingen bedövning eller några större förberedelser.

– Hos de allra flesta vi undersöker kommer vi inte att hitta något. Men vi vet att cirka var tionde som rökt i den här omfattningen drabbas av lungcancer. Upptäcks cancern på ett tidigt stadium då den inte är så spridd finns goda möjligheter att ge en behandling som botar, säger Gunnar Wagenius.

Att vara, eller ha varit, storrökare kan vara stigmatiserande och har konsekvenser som man helst undviker att tänka på. Men Gunnar Wagenius menar att det finns goda chanser att nå fram till den här gruppen.
– Sedan tidigare vet vi att inställningen är god; 95 procent av tillfrågade storrökande kvinnor säger att de är positiva till screening, säger han.

Misstänkta cancerfall kommer att få en remiss en för särskild utredning. I svarsbreven kommer det också att finnas kontaktuppgifter till bland annat Cancerrådgivningen. Alla som kontaktas – oavsett om de inkluderas i studien eller ej – kommer att få information om Sluta röka-linjen.

Presstjänsten Karolinska Universitetssjukhuset

08-123 740 10

[email protected]

Karolinska Universitetssjukhuset är ett av Europas största sjukhus och tillsammans med Karolinska Institutet leder vi den medicinska utvecklingen i Sverige. För oss är sjukvård, forskning och utbildning lika viktiga delar i arbetet för att förlänga och förbättra människors liv.

Hopp om ny botande behandling för barn med neuroblastom

Barn som får återfall i den aggressiva cancerformen neuroblastom har små chanser att överleva. Nu har forskare vid bland annat Karolinska Institutet kunnat visa att DHODH-hämmare, som visats tolereras väl av människor, kan bota neuroblastom hos möss om de ges tillsammans med cellgifter. Studien har publicerats i tidskriften JCI Insight och bäddar för kliniska prövningar av kombinationsbehandlingen.

Neuroblastom är tumörer i nervvävnad som diagnostiseras tidigt, vanligen före två års ålder. Sjukdomen drabbar årligen cirka 15 till 20 barn i Sverige och är den dödligaste cancerformen hos små barn. Den nya studien visar att proteinet DHODH (dihydroorotatdehydrogenas), som är involverat i ämnesomsättning och DNA-syntes, även har en nyckelroll i aggressivt neuroblastom och ökar tumörtillväxten.

Potential att förbättra överlevnaden

Ninib Baryawno

Ninib Baryawno. Foto: Martin Stenmark

– Genom målstyrd behandling med specifika DHODH-hämmare så visar vi i olika cell- och djurstudier att cancercellerna dör och att tumörerna slutar växa. Det är mycket lovande eftersom DHODH-hämmare redan visat sig tolereras väl i kliniska prövningar för andra sjukdomstillstånd, säger Ninib Baryawno, senior forskare vid institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet, och en av studiens korresponderande författare.

När forskarna kombinerade DHODH-hämmare med ett cellgift som redan nu används i behandlingen av barn med neuroblastom, lyckades de bota möss med en aggressiv variant av sjukdomen.

– Den här kombinationsbehandlingen bör testas kliniskt då den har potential att kunna förbättra överlevnaden för barn med neuroblastom. Det är verkligen efterlängtat eftersom chanserna att överleva vid återfall tyvärr är små med dagens behandlingar, säger Ninib Baryawno.

Studien genomfördes i nära samarbete med forskare vid Massachusetts General Hospital och Harvard Stem Cell Institute i USA. Forskarna analyserade patientdata från drygt 600 barn med neuroblastom och såg att tumörer med höga DHODH-nivåer är mer aggressiva och dödliga. De behandlade sedan cellkulturer och möss med brequinar, som är en specifik DHODH-hämmare.

Gör cancerns ”motor” svagare

När forskarna analyserade genuttrycket i tumörerna såg de att brequinar minskar aktiviteten av genen MYCN, en av tumörens ”motorer” som driver på tillväxten. Efter avslutad behandling började tumörerna dock att växa igen. Därför testade forskarna att kombinera brequinar med cellgifter, vilket visade sig vara ett framgångsrecept som botade de sjuka mössen.

Thale Kristin Olsen. Foto: privat

Thale Kristin Olsen. Foto: privat

– Neuroblastom är en sjukdom som börjar redan i fosterlivet. Nästa steg i vår forskning är att ta reda på varför DHODH-proteinet är så kritiskt för tumörens tillväxt och vilken roll det har under fosterutvecklingen, säger Thale Kristin Olsen, forskare vid institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet och vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet, som är en av studiens försteförfattare.

Forskningen finansierades av Barncancerfonden, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Radiumhemmets Forskningsfonder och Wenner-Gren Stiftelserna. En av de korresponderande författarna, David B. Sykes, är medgrundare till och äger aktier i Clear Creek Bio, är konsult för och äger aktier i SAFI Biosolutions samt är konsult för Keros Therapeutics. Inga andra intressekonflikter finns rapporterade.

Publikation

“DHODH is an independent prognostic marker and potent therapeutic target in neuroblastoma”. Thale Kristin Olsen, Cecilia Dyberg, Bethel Embaie, Adele Alchahin, Jelena Milosevic, Jane Ding, Jörg Otte, Conny Tümmler, Ida Hed Myrberg, Ellen M. Westerhout, Jan Koster, Rogier Versteeg, Han-Fei Ding, Per Kogner, John Inge Johnsen, David B. Sykes, Ninib Baryawno. JCI Insight, online 9 augusti 2022, doi: 10.1172/jci.insight.153836.