Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

DENNA WEBBPLATS ANVÄNDER KAKOR (COOKIES). Vi använder kakor för att kunna ge dig en bra upplevelse när du besöker vår webbplats. Kakor används för webbstatistik för att kunna göra förbättringar på webbplatsen. Läs mer om vår cookie policy. Du kan välja att godkänna att vi använder kakor under ditt besök genom att klicka på “Jag godkänner”.

GIT1skyddar mot bröstcancer genom negativ Notch-reglering

Hyperaktiv Notch-signalering observeras ofta vid bröstcancer och korrelerar med dålig prognos. I en nyligen publicerad artikel visar vi att ökade uttrycksnivåer av proteinet GIT1 korrelerar med ökad återfallsfri överlevnad hos östrogenreceptornegativa bröstcancerpatienter och att höga nivåer av GIT1 hämmar Notch-signalering. Våra resultat visar således att GIT1 kan modulera Notch-signalering och påverka tillväxt av bröstcancer.

Bröstcancer drabbar cirka tio procent av alla kvinnor under deras livstid och är därför en stor medicinsk och samhällelig börda1. Bröstcancer är en heterogen sjukdom som klassificeras baserat på närvaro (ER(+)) eller frånvaro (ER(-)) av östrogenreceptorn. Hormonella terapier är relativt effektiva för ER(+)-tumörer, dock finns färre behandlingsalternativ tillgängliga för ER(-)-tumörer, särskilt för så kallade trippelnegativ bröstcancer (TNBC), som inte bara är negativ för östrogenreceptorn utan även för progesteronreceptorn och HER2-receptorn. Identifiering av nya molekylära mekanismer associerade med ER(-)-status är därför av stort intresse eftersom dessa mekanismer kan representera nya terapeutiska mål för riktad behandling.

Notch-signalering har dykt upp som en intressant målkandidat för behandling av olika sjukdomar2. Kopplingen mellan hyperaktiverad Notch-signalering och dålig prognos är väl etablerad för bröstcancer, särskilt för ER(-)-tumörer3. En koppling mellan östrogensignalering och Notch-signalering har också rapporterats, där Notch-signalering är högre vid ER(-) bröstcancer än vid ER(+) bröstcancer4. Notch-signalering är en evolutionärt bevarad cell-cell-kommunikationsmekanism där ligander på plasmamembranet på en cell aktiverar Notch-receptorer på en intilliggande cell (Figur 1). Receptorligand- interaktionen leder till proteolytisk klyvning av receptorn vilket frigör den intracellulära domänen av Notch (kalllad NICD), som migrerar till kärnan, där en genreglering sker. Även om den molekylära arkitekturen för Notch-vägen GIT1skyddar mot bröstcancer genom negativ Notch-reglering processer i de flesta organ i kroppen. De olika rollerna för Notch-signalering indikerar att det finns ytterligare kontrollsteg i denna signalväg som förmodligen förmedlas av proteiner utanför den centrala signalkaskaden. I överensstämmelse med detta resonemang finns det förvånansvärt få mutationer i gener som kodar för de centrala komponenterna i Notchsignalvägen i bröstcancer.

PREDIKTOR FÖR DÅLIG PROGNOS
Vi har identifierat G-proteinkopplat receptorkinas-interagerande protein 1 (GIT1) som en modulator av Notch-signalering i bröstcancer och en prediktor för dålig prognos vid ER(-) bröstcancer5. GIT1 är ett evolutionärt konserverat adapterprotein som finns i cytosolen hos alla celler där det påverkar många olika signalvägar och cellprocesser6. Vi började med att undersöka proteinuttrycket för GIT1 i tumörprover från patienter med ER(+) och ER(-) bröstcancer. Med flera olika tekniker för att undersöka proteinuttryck kunde vi observera en signifikant lägre proteinnivå av GIT1 i prover från ER(-)- patienter än i prover från ER(+)-patienter. För att avgöra om proteinuttrycket av GIT1 kunde förutsäga prognos hos bröstcancerpatienter, utförde vi en Kaplan-Meier-analys i flera olika databaser, som avslöjade en direkt korrelation mellan högt GIT1-uttryck och ökad återfallsfri överlevnad. När vi stratifierade data från bröstcancerpatienterna efter olika ER-status, observerades en mer uttalad skillnad mellan hög och låg GIT1 hos ER(-)-patienter än hos ER(+) patienter.

Eftersom det är tidigare känt att Notch-aktiviteten är förstärkt i ER(-)-tumörer, undersökte vi det möjliga sambandet mellan GIT1 och Notch. Immunfärgning för NICD (Notch intracellulära domän) gav en stark nukleär färgning i proverna från ER(-)-patienterna, och omvänt, en svag nukleär färgning i ER(+)-proverna. För att verifiera dessa resultat utförde vi experiment där GIT1-nivåerna antigen förstärktes eller tystades ner med shRNA. Detta resulterade i en ökning av Notch-signaleringen då GIT1 tystades, och en minskning då GIT1 överuttrycktes. Dessa resultat som visade att GIT1 kunde reglera Notch-signalering kunde verifieras med en rad olika biokemiska analyser. För att utforska GIT1:s förmåga att påverka tumörutveckling och tillväxt, sökte vi efter gener associerade med cancerstamceller i bröstcancer7. I en genuttrycksanalys där vi jämförde 2 509 bröstcancerpatienter med höga och låga GIT1- nivåer såg vi ett signifikant ökat uttryck av aldehyddehydrogenas 1 (ALDH1)-genen hos patienter med lågt GIT1. När vi utförde en korrelationsanalys hittade vi en tydlig negativ korrelation mellan ALDH1 och GIT1 hos bröstcancerpatienter.

När vi utförde experimentet där GIT1 tystades i bröstcancerceller, kunde vi observera en signifikant ökning av antalet ALDH1-positiva celler, medan i celler där GIT1 överuttrycktes såg vi motsatt effekt.

Läs hela artikeln

Vem var Ernst von Leyden? – om en bortglömd pionjär

Vilka cancerforskare kommer kommande generationer att minnas om 100 år? Ernst von Leyden är kanske en av dem. Han räknas bland medicinhistoriker som en av pionjärerna att etablera onkologin som en egen vetenskaplig disciplin. Med kollegor initierade han två milstolpar för globalt samarbete inom fältet i början av 1900-talet – dels den första internationella cancerkonferensen i Heidelberg 1906, dels det första internationella cancersällskapet i Berlin 1908, en föregångare till Union for International Cancer Control (UICC).

Conrad Röntgen och radiologin, Alexander Fleming och bakteriologin, Virginia Apgar och pediatriken: varje medicinsk disciplin har sina egna hjältar som firas med eponymer, statyer och namn på föreläsningssalar över hela världen. Även inom cancerforskningen finns otaliga internationellt kända namn, i historien och nutid (några av dem tittade vi närmare på i en tidigare översikt om forskare som erhöll eller nominerades till Nobelpriset i fysiologi eller medicin https://www.onkologiisverige. se/nobelpris-och-cancerforskning/). Men vilka som hamnar i denna hall of fame och blir förebilder för kommande generationer beror på olika faktorer. Ernst von Leydens eftermäle belyser några.

Leyden, vem? Det är nog reaktionen bland de flesta svenska onkologer när namnet nämns, och det är de inte ensamma om. Inte heller i Tyskland, där Leyden levde mellan 1832 och 1910, är han särskilt känd, trots att han bidrog till att etablera onkologin som egen specialitet. Man letar också förgäves i översikter om cancerhistoria, så som i Pulitzer Prize-vinnaren Siddharthas Mukherjees bok The emperor of all maladies: a biography of cancer. Hur kommer det sig?

FÖRSTA CANCERKONFERENSEN
Sommaren 1906 spreds information i internationella tidningar som Los Angeles Times att världens första internationella cancerkonferens skulle gå av stapeln i Tyskland. Samtidigt skickades nästan tusen brev till individuella forskare i Europa och Nordamerika för att uppmärksamma och bjuda in till sammankomsten. Avsändarna var tre tyska forskare: Ernst von Leyden (Berlin), Vincenz Czerny (Heidelberg) och Paul Ehrlich (Frankfurt). Gensvaret var med dåtida mått mätt ganska stort, 70 utländska och 350 tyska forskare bokade biljetter till Heidelberg för att presentera och diskutera nya rön 1906. Ett syfte med mötet upprepades den 6 september i New York Tribune, nämligen att Leyden ”[…] emphasized the necessity of the cooperation of all nations and all specialists in the struggle against the terrible suffering resulting from cancer”. Det var inga överord, mötesdeltagarna, däribland Leo von Lewschin, chef för Moscow Cancer Institute, vittnade om att kongressen blev
ett startskott för starkare samarbete mellan internationella cancerforskare. Delegaterna stöttade förslaget att det internationella samarbetet skulle fördjupas, och som ett led i det grundades The International  Association for Cancer Research två
år senare med Leyden som president.

Dessa händelser kom att prägla det internationella utbytet, liksom nya vetenskapliga cancertidskrifter, tyska Zeitschrift für Krebsforschung (1903), japanska Gann (1907), italienska Tumori (1911) och franska Bulletin de l›Association Francaise pour l›Étude du Cancer (1911). En serie möten planerades, mest kända kanske kongresserna i Paris 1910 och Bryssel 1913, dit ledande cancerforskare från olika fält reste, däribland allmänkirurger, gynekologer, patologer, epidemiologer och allmänläkare. Men efter en stimulerande start blev avbrottet abrupt: Efter första världskrigets utbrott 1914 beslöt organisatörerna att genast lägga det officiella samarbetet på is. Några av de vetenskapliga förbindelserna överlevde dock och nya kom till så att en slags uppföljare till mötena kunde grundas 1935: Union Internationale contre le Cancer (UICC).

Läs hela artikeln

Nästa generations CAR-T-celler för ännu bättre behandling av cancer

Cancerterapi baserad på patientens egna T-celler (vita blodkroppar) som isolerats fram och på genetisk väg modifierats att uttrycka en chimär antigenreceptor (CAR), så kallad CAR-Tcellsterapi, är idag en ytterst framgångsrik behandling av blodcancer (B-cellsleukemi), lymfkörtelcancer (B-cellslymfom) och benmärgscancer (multipelt myelom). CAR-T-cellsterapi är en avancerad behandling, så kallad ATMP (advanced therapy medicinal product) som faller under det vidare begreppet precisionsmedicin.

Det har nu gått drygt 10 år sedan Emelie Whitehead som första barn behandlades med CAR-T-celler. Emelie var fem år när hon 2010 drabbades av B-cell akut lymfatisk leukemi (B-ALL), en diagnos som i 90 procent av fallen leder till bot. Emelies leukemi blev dock resistent mot behandling och i april 2012 hade hennes läkare uttömt alla behandlingsalternativ. De rekommenderade hospicevård och förväntade sig att hon bara skulle leva några veckor till. Emelies föräldrar vägrade dock att ge upp och lyckades i sista stund få med Emilie i en nystartad klinisk prövning med CAR-Tceller vid Children’s Hospital i Philadelphia, USA. I maj 2012 behandlades Emelie med sina egna genmodifierade T-celler.

Behandlingen var tuff för den späda kroppen då cytokiner som utsöndras i samband med att CAR-T-cellerna förökade sig och attackerade tumören ledde till en systemisk inflammation som höll på att kosta Emelie livet. Efter några dagar vaknade dock Emelie upp och den cancer som hon så tappert kämpat mot i två års tid fanns inte längre kvar. Ett mirakel!? Nej, snarare frukten av många års systematisk arbete att utveckla en ny immunologisk behandlingsform av cancer. Redan 1989 hade Zelig Eshhar vid Weizmann Institute of Science i Tel Aviv, Israel tagit fram den första prototypen av en CART- cell.

TAR SIG IN I OCH DÖDAR TUMÖRCELLEN
CAR-T-celler produceras och expanderas i ett renrumslaboratorium utifrån friska T-celler som isolerats fram från cancerpatientens eget blod, figur 1. Med hjälp av en virusvektor överförs en chimär genetisk kod som integreras i T-cellernas genom (DNA). Den chimära genetiska koden kodas av och översätts till ett protein, en CAR-molekyl med en extracellulär och en intracellulär del, som uttrycks på T-cellens yta.
På utsidan hittar man ett antikroppsfragment med förmåga att känna igen en ytstruktur (ett antigen) hos tumörceller. På insidan består CAR-molekylen av så kallade signaleringsdomäner från en T-cellsreceptor och en eller flera co-receptorer.
Det innebär att när CAR-T-cellen kommer i kontakt med antigenet hos en tumörcell så aktiveras CAR-T-cellen att utsöndra faktorer (perforin och granzymer) som gör hål i tumörcellens cellmembran och tar sig in i och dödar tumörcellen.
I samband med att en CAR-T-cell aktiveras kommer den också att dela på sig och CAR-T-cellerna förökas i antal. CART- celler är därmed ett levande läkemedel med förmåga att föröka sig i kroppen och finnas kvar som minnes-CAR-T-cell i många år. De skyddar därmed patienterna mot återfall i sin tidigare cancersjukdom.

Läs hela artikeln

 

Centralisering av retroperitoneal lymfkörtelutrymning – viktiga erfarenheter från Göteborg vid testikelcancer

Som en del i den nationella cancerstrategin har ett flertal fokusområden identifierats för att möta nutidens och framtidens behov inom cancervården. En central fråga har varit centralisering och nationell samordning av avancerade behandlingar.
År 2013 enades regeringen och SKR om en plan att arbeta för en nationell nivåstrukturering av tio utvalda cancerbehandlingar. En av dessa var retroperitoneal lymfkörtelutrymning vid testikelcancer (retropertioneal lymph node dissection, RPLND). Sedan november 2017 är denna kirurgi koncentrerad till två nationella vårdenheter; Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge och Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg. Här beskriver specialistläkaren Anna Grenabo Bergdahl vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset de senaste fem årens erfarenheter av det centraliserade arbetssättet.

Testikelcancer är en sällsynt tumör och utgör bara en procent av all cancer. Samtidigt är det den unga mannens vanligaste cancerform och utgör drygt 35 procent av all cancer i åldersgruppen 20–30 år1. Incidensen har ökat stadigt de senaste decennierna och cirka 370 svenska män får diagnosen varje år. Grunden i behandlingen utgörs av orkidektomi, det vill säga borttagande av den tumörbärande testikeln, och vid förekomst av riskfaktorer eller konstaterad metastasering ges behandling med cytostatika. En liten andel av testikelcancerpatienterna behöver genomgå lymfkörtelkirurgi. Testikelcancer sprider sig till retroperitoneala lymfkörtlar utmed aorta och vena cava och kirurgins omfattning bestäms av den
testikulära tumörens lateralitet, histologi samt den radiologiska bilden.

RPLND spelar en viktig roll i behandlingen av metastaserad testikelcancer. Den vanligaste indikationen är förekomst av en retroperitoneal resttumör paraaortalt som mäter >10 mm i axiell diameter enligt utvärderande radiologi efter avslutad
kemoterapi för spritt nonseminom (så kallad post-kemo RPLND). Enligt SWENOTECAs vårdprogram (Swedish Norwegian Testicular Cancer Group) ska en unilateral RPLND rekommenderas om den retroperitoneala resttumören mäter 10–49 mm. Vid resttumörer ≥50 mm ska en bilateral utrymning utföras. Patienter med sena recidiv utan förhöjda tumörmarkörer kan vara aktuella för RPLND. Primär RPLND (utan föregående cytostatikabehandling) rekommenderas vid 1) markörnegativa nonseminom stadium IIA (retroperitoneal körtel <20 mm), 2) vid enbart teratom i den testikulära tumören och begränsad retroperitoneal lymfkörtelmetastasering, samt vid 3) malign transformation av teratom i testikeln utan tecken till spridning.

Komplexitet och svårighetsgrad av RPLND beror på flera olika faktorer. Patientfaktorer har betydelse (obesitas, annan samsjuklighet, tidigare bukkirurgi), liksom tumörfaktorer (histologi, metastasernas lokalisation och storlek, samt given kemoterapi). Traditionellt har ingreppet utförts transabdominellt via ett långt medellinjessnitt. Efter att tarmpaketet lösts från sin infästning nås retopertionealrummet och lymfkörtelstationer utmed aorta och vena cava nås. Ingreppet är i många hänseenden en kärlkirurgisk operation. Oftast är njurkärlen den kraniella begränsningen av körtelutrymningen, och uretärer den laterala. Ibland krävs dock att ytterligare områden utryms, exempelvis om tumören sträcker sig ovan njurkärlsnivå eller retrocruralt. När stora tumörmassor omsluter aorta och vena cava kan kärlkirurgiska rekonstuktioner eller organresektion krävas för att åstadkomma radikalitet.

Efter kemoterapi ses ofta en kraftigt inflammatorisk reaktion kring kärl och lymfkörtlar vilket försvårar resektionen och ökar komplikationsrisken. Den rapporterade frekvensen komplikationer vid post-kemo RPLND varierar stort i olika studier, mellan 2–32 procent2-4. Vanligast är ileus, blödning, retrograd ejakulation och lymfläckage/kyloascites. Den perioch postoperativa komplikationsfrekvensen är direkt kopplad till sjukhus- och kirurgisk volym3. Generellt ska primära RPLND ha en låg komplikationsfrekvens (<5 procent) medan post-kemo RPLND har inneboende egenskaper som ökar den förväntade komplikationsfrekvensen (10–15 procent).

Läs hela artikeln

Ny precisionsmedicinsk teknologi för immunterapi onkologi

På senare år har det gjorts stora framsteg i utvecklingen av nya framgångsrika immunterapier för att behandla cancer. Så kallad CAR-T-cellbehandling och behandling med antikroppar är två typer av målriktade immunterapier som har revolutionerat delar av cancervården. Men än kvarstår stora utmaningar med att identifiera proteiner på cancercellers yta som mål för immunterapier. Här beskriver professor Mattias Belting vid Lunds universitet sin forskargrupps arbete på detta högintressanta område.

Immunterapier har revolutionerat behandlingen av flera cancertyper och kan redan idag i vissa fall bota patienter med avancerad sjukdom. Gemensamt för immunterapier med CAR-T-celler och antikroppar, i synnerhet antikroppdrog- komplex (eng. antibody-drug-complex, ADC) och antikropp-radionuklidkomplex för radioimmunterapi (RIT), är att de riktar sig mot specifika målproteiner som uttrycks på ytan av tumörceller1-
3. Tumörytantigener integrerade med plasmamembranet är därför högintressanta mål för immunterapier vid cancer (Figur 1). På senare år har det gjorts stora framsteg i utvecklingen av metoder för design av smartare CAR-T-celler och antikroppar. Den stora utmaningen är att uttrycket av tumörytantigener skiljer sig åt mellan tumörer, men även inom samma tumör. Vidare förändras uppsättningen ytantigener under tumörens evolution, framförallt som svar på stressfaktorer i mikromiljön, såsom hypoxi och acidos4, 5. Onkologisk behandling med cytostatika och strålbehandling som selekterar fram behandlingsresistenta cellkloner utgör ytterligare en viktig evolutionär mekanism som ritar om tumörens ytantigenlandskap. Det finns således ett stort behov av nya strategier som med hög precision kan identifiera tillgängliga, behandlingsbara tumörytantigen på individnivå.

UTVECKLAT NY TEKNOLOGI
Även om framstegen inom DNA- och RNA-sekvensering möjliggjort transkriptionell tumörprofilering med hög upplösning och känslighet, utgör den svaga korrelationen med det faktiska uttrycket av proteiner en uppenbar, begränsande faktor. Vidare innebär proteomikbaserade metoder för analys av hela tumörbulken förlust av spatial information och begränsad sensitivitet för lågutsultaten ger således starkt stöd för behovet av avancerade teknologier som kartlägger möjliga behandlingsmål på proteinnivå samt på individnivå. Studierna har gett flera, metodologiska insikter för framtida forskning inom området. Primära tumörceller från patientvävnad visade sig fundamentalt ändra sitt ytlandskap när de togs ur sin
naturliga, tredimensionella miljö för odling under konventionella, tvådimensionella förhållanden. De metoder som tidigare utvecklats för att identifiera ytantigen eller selektera fram antikroppar riktade mot tumörceller använder i stor utsträckning 2-dimensionella cellmodeller9, 10, vilket enligt de aktuella studierna ger en missvisande bild som inte återspeglar situationen i patienttumörer.

Läs hela artikeln