Jämfört med ”physician’s choice of treatment” hos patienter med HER2-positiv metastaserad bröstcancer.
WCLC 2022 – lovande data för Lumykras som del i kombinationsbehandling mot KRAS G12C-muterad lungcancer
På just avslutade världskongressen för lungcancer, WCLC 2022, presenterades nya data på KRASG12C-hämmaren Lumykras i lovande kombinationsbehandlingar med såväl signaltransduktionshämmare mot SHP2 som immuncheckpointhämmare.
– Det här är första gången man visar att Lumykras i kombination kan ge varaktig respons oavsett om patienterna tidigare behandlats med immunterapi eller inte, säger docent Jan Nyman, överläkare vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och expert på icke-småcellig lungcancer.
”Det här är viktiga steg för att utöka behandlingsalternativen för patienter med denna vanliga och svårbehandlade mutation”, säger Jan Nyman som är svensk huvudprövare i två sotorasib-studier. FOTO: Ingemar Falk, TTV/Amgen
(NSCLC) var den första reella framgången efter närmare 40 års fruktlösa försök att ta fram ett läkemedel som specifikt riktas mot KRAS-proteinet (KRAS = Kirsten RAt Sarcoma virus), en av de vanligaste förekommande muterade onkogenerna i solida tumörer.
Emellertid stod det tidigt klart att det, i likhet med många målriktade behandlingar, finns inneboende mekanismer, förvärvade mutationer, som kan leda till resistensutveckling. En av de strategier som potentiellt kan motverka denna utveckling och samtidigt förbättra behandlingseffekten är att kombinera Lumykras med läkemedel som har andra verkningsmekanismer.
På World Conference on Lung Cancer (WCLC) som nyligen hölls i Wien presenterades nya data på två av flera kombinationsstrategier som ingår i masterprotokollet CodeBreak 101-studien inom. KRASG12C-muterad NSCLC. Det gäller dels Lumykras i kombination med immuncheckpointhämning med antingen pembrolizumab (PD-1-hämmare) eller atezolizumab (PD-L1-hämmare), dels Lumykras i kombination med SHP2-hämmaren RMC-4630 (PD-1= Programmed cell death protein 1; PD-L1 = Programmed death-ligand 1): SHP2 = Src homology-2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2).
Lumykras i kombination med immuncheckpointhämmare
I fas 1b-doseringsstudien CodeBreaK 100/101 deltog totalt 58 patienter med KRASG12C-muterad NSCLC. Patienterna, som alla var KRASG12C-hämmarnaiva, delades in i tolv kohorter i olika doser av Lumykras (120–960 mg dagligen) i kombination med intravenöst atezolizumab (1200 mg) eller pembrolizumab (200 mg) administrerat samtidigt var tredje vecka tills intolerans eller sjukdomsprogress. I hälften av kohorterna inleddes behandlingen med Lumykras som monoterapi, så kallad lead-in, i antingen 21 eller 42 dagar innan de fick sin första kombinationsdos. Medianuppföljningstiden var 12,8 månader.
I denna NSCLC-population där majoriteten hade genomgått tidigare behandling med immunterapi resulterade kombinationen i en objektiv tumörrespons (ORR = Objective Response Rate) på 29 procent (17/58 patienter i alla kohorter). Bland de 17 patienterna med bekräftad respons hade fem en observerad responsduration (DOR = Duration of Response) på mer än 10 månader, varav åtta med pågående respons vid data cut-off. Behandlingen ledde också till en högre incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3–4 (TRAE = Treatment-Related Adverse Events) än vad som tidigare observerats med Lumykras som monoterapi, främst förhöjda leverenzymer. I de kohorter där Lumykras utvärderades som lead-inpåvisades dock varaktig klinisk aktivitet med färre avbrutna behandlingar och allvarligare biverkningar (grad 3–4 TRAE) jämfört med övriga kohorter. De flesta fallen av hepatotoxicitet inträffade efter andra eller tredje dosen av immunterapi och samtliga kunde hävas.
– Det faktum att man såg en medianduration på hela 17,9 månader och färre biverkningar hos patienter som behandlats med Lumykras som lead-in till kombinationsregimen är hoppingivande och ger värdefull kunskap inför den fortsatta prövningen av behandling i första linjen, säger Jan Nyman och fortsätter:
– Vid kombinationsbehandling är sekvens och dosering extra viktigt. Vid samtidig start och högsta dosnivån var biverkningar med påverkan på leverenzymer påtagliga.
Lumykras i kombination med RMC-4630
På ASCO 2022 presenterades den största utvärderingen av förvärvad resistens mot sotorasib som hittills genomförts. Av analysen kunde man dra slutsatsen att det ofta handlar om genomiska förändringar av så kallade RTK (receptortyrosinkinaser), och att det sannolikt vore meningsfullt att undersöka potentialen av att kombinera sotorasib med hämmare av signalmolekyler uppströms om KRAS.
På WCLC presenterades data från en separat doseringsstudie från fas Ib-studien CodeBreaK 101. I denna behandlades totalt 27 patienter med KRAS G12C-muterade tumörer, varav elva patienter med NSCLC, med Lumykras i standarddos och eskalerande dosnivåer av SHP2-hämmaren RMC-4630. Patienterna hade fått en median av tre tidigare behandlingslinjer, och 41 procent hade genomgått tidigare behandling med KRASG12C-hämmare.
Data visade lovande klinisk aktivitet, framför allt hos sotorasib-naiva patienter. Av de elva NSCLC-patienterna uppnådde tre (27 procent) bekräftad partiell respons (PR) varav två med pågående respons vid tidpunkten för data cut-off. Sju patienter (64 procent) uppnådde sjukdomskontroll (DCR = Disease Control Rate).
Av de sex sotorasib-naiva patienterna observerades en ORR på 50 procent och samtliga uppnådde sjukdomskontroll.
Totalt uppträdde TRAE hos 63 procent av patienterna, de vanligaste var ödem och diarré (30 respektive 26 procent).
– Det här är visserligen tidiga säkerhets- och effektdata på ett begränsat antal patienter, men de stöder utan tvekan fortsatta studier för att utöka behandlingsalternativen för patienter med denna vanliga och svårbehandlade mutation, säger Jan Nyman som är svensk huvudprövare i två sotorasib-studier.
Hopp för leukemipatienter genom upptäckt på Karolinska Universitetssjukhuset
I en nyligen publicerad studie visar Nikolas Herold och Martin Jädersten från Karolinska Universitetssjukhuset hur akut myelotisk leukemi kan behandlas mer effektivt. De har återanvänt ett redan beprövat läkemedel.
Nikolas Herold (tv) och Martin Jädersten Fotograf: Josefine Franking
Akut myeloisk leukemi (AML) är en aggressiv blodcancer med hög dödlighet som drabbar omkring 350 personer årligen i Sverige. Över 70 procent av patienterna dör inom fem år efter att ha insjuknat. En orsak till den höga dödligheten är att cellgiftbehandlingen ofta har otillräcklig effekt, vilket leder till att sjukdomen efter en tid återkommer.
Proteinet (SAMHD1) i leukemicellen har visat sig vara en resistensfaktor för läkemedlet cytarabin. Nikolas Herold, barnläkare på barnonkologen vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus i Solna, upptäckte med sin forskargrupp vid Karolinska Institutet att man med ett annat läkemedel, hydroxyurea, kan blockera SAMHD1 och på så sätt göra cellgiftbehandlingen med cytarabin effektivare. Tillsammans med Martin Jädersten, vuxenhematolog på Karolinska i Huddinge, designades en akademisk studie för patienter med AML där hydroxyurea lades till standardbehandlingen i syfte att förstärka effekten av cytarabin.
– Resultaten från vår studie är mycket lovande. Samtliga patienter har svarat utmärkt på behandlingen och tillägget av hydroxyurea har varit väl tolererat. Vi har också kunnat visa i labbet att kombinationen gav en högre koncentration av cellgift inuti leukemicellerna och att leukemicellerna dödades mer effektivt, säger Martin Jädersten.
Det är inte ovanligt att det tar över 15 år att utveckla ett nytt läkemedel och det är inte heller ovanligt att livslängden för ett läkemedel är kortare än ovannämnda 15 år. Det innebär höga kostnader och gör läkemedlen dyra. För Herold och Jädersten har det endast tagit fem år från upptäckt till publicerad klinisk studie.
– Tack vare att vi kan återanvända ett redan existerande och beprövat läkemedel som redan finns på marknaden så kommer tilläggskostnaden per patient att vara ett par hundra kronor, alltså i klass som ett paket huvudvärkstabletter. Det gör behandlingen också tillgänglig i mindre resursstarka länder världen över. Hydroxyurea har tidigare använts vid leukemi som en dämpande behandling men vi använder den nu i ett nytt syfte – som en modern precisionsmedicin, säger Nikolas Herold.
Studien är ett resultat av ett framgångsrikt samarbete mellan Tema Barn och Tema Cancer vid Karolinska Universitetssjukhuset men också av ett tätt samarbete med flera enheter vid Karolinska Institutet, inklusive Science for Life Laboratory. Studien är nu publicerad. Den är ett framgångsrikt exempel på translationell forskning där en klinisk frågeställning från sjukhusets vardag, i detta fall behandlingssvikt, lyfts till laboratoriet där orsak kartläggs och strategier utvecklas för att sedan med kliniska studier visa att behandlingssvikten går att häva.
Studien har publicerats i Journal of Internal Medicine. Nästa steg är att rekrytera ytterligare 60 patienter över hela landet till studiens fas-2-del. Författarna har hopp om att ett tillägg av hydroxyurea kan bli del av standardbehandlingen mot AML redan under de närmaste åren.
Länk till publicerade studien: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/joim.13553
Tagrisso plus savolitinib visade 49% objektiv responsgrad hos lungcancerpatienter med höga nivåer av MET överuttryck
MET är den mest vanliga biomarkören hos patienter med EGFR-muterad lungcancer som utvecklar resistens mot riktad terapi. FAS III-studien SAFFRON som utvärderar denna kombination pågår..
FDA godkänner Enhertu för spridd bröstcancer
Baserat på resultat från DESTINY-Breast04 som visade att Enhertu minskade risken för sjukdomsprogression eller död med 50% och ökade OS med mer än sex månader jämfört med kemoterapi.
