Vendela Ekmark - Onkologi i Sverige

Ny superkänslig teknologi kan detektera cancer

Med en helt ny, mycket känslig teknologi – så kallade superRCA-analyser – kan eventuella kvarvarande cancerceller påvisas efter behandling av akut myeloid leukemi (AML). Metoden presenteras i en artikel i Nature Communication.

Vid behandling av akut myeloid leukemi brukar patienter svara bra på cellgiftbehandlingar, men det finns en stor risk för återfall i sjukdomen inom två år. Sällsynta tumörspecifika mutationer i patientprover fungerar som utmärkta markörer för att övervaka förloppet av maligna sjukdomar och svar på behandlingen. Behovet av förbättrade analystekniker för bred användning är därför stort.

Ulf Landegren, professor i molekylärmedicin.
Foto: David Naylor

Nu har forskare vid Uppsala universitet tagit fram en mycket känslig och selektiv teknologi, så kallade superRCA-analyser, som snabbt och mycket specifikt kan detektera cancerspecifika DNA-mutationer i mycket låga frekvenser i DNA-prover.– Med den nya teknologin går det att påvisa cancer även om de elakartade cellerna utgör så lite som en av 100 000 celler, alltså långt tidigare vid återinsjuknande än med andra metoder. Därmed kan man snabbare starta en ny behandling, säger Ulf Landegren, professor i molekylärmedicin vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, och en av författarna till studien.

Vidareutveckling av känd metod

SuperRCA-analysen har vidareutvecklats av Lei Chen, utifrån den så kallade Padlock Probe-metoden som beskrevs av Ulf Landegrens forskargrupp redan 1994, och som sedan har utvecklats vidare inom ett antal företag. I dag är analysmetoden spridd i hela världen.

Vid superRCA används padlock-prober tillsammans med två på varandra följande så kallade rullande cirkelreaktioner för att med hög specificitet bygga nystan av DNA. Man kan sedan med hjälp av en flödescytometer räkna hur många av dessa nystan som bär mutationer som visar att de kommer ifrån de sjuka cellerna.

Rätt behandling i rätt tid

Flödescytometrar finns på många sjukhus men de används normalt för analys av celler. I den aktuella studien undersöktes dna-sekvenser i prover från antingen benmärg eller blod, för att följa förloppet hos patienter som behandlas för akut myeloid leukemi (AML). Studien visar att teknologin kan användas för tidig upptäckt av återinsjuknande i sjukdom och som en grund för omedelbar förändring av terapin. Det gör det lättare att sätta in rätt behandling i rätt tid, konstaterar Ulf Landegren.

– Vid behandling av leukemi är det alltid en balansgång att inte behandla för lite, för då återkommer tumören, men heller inte för hårt. Då finns risken att patienten skadas eller dör av själva behandlingen.

Automatiserat processen

Den nya teknologin har stora fördelar jämfört med metoder som används inom vården idag, visar forskargruppen, och ett bolag har bildats, som en avknoppning från forskningen. Företaget har automatiserat processen så att den tar ungefär tre timmar från att provet har lämnats in till ett provsvar.

– Det passar bra in i arbetsflödet på ett sjukhus, eftersom den utrustning som behövs redan finns på plats. Så vi hoppas att teknologin ska kunna användas inom sjukvården framöver och att SciLifeLab ska kunna erbjuda den till svenska forskare, säger Ulf Landegren.

Unik upptäckt betydelsefull för prognos hos cancerpatienter

Prostatacancer är Sveriges vanligaste cancersjukdom. Nu har forskare vid Umeå universitet gjort en upptäckt som innebär att man snabbare och enklare kan avgöra vem som har aggressiv cancer och vem som inte har det. – Detta kan få stor betydelse för precisionsmedicin vid behandlingen av prostatacancer, men även andra cancergrupper, säger Maréne Landström, professor i patologi vid Umeå universitet.

Drygt 10 000 män får diagnosen prostatacancer varje år i Sverige, av dem dör cirka 2 300 personer, medan många män kan behandlas eller har en ofarlig tumör.
Sjukvården kämpar i dag med balansgången mellan att försöka upptäcka så många som möjligt i ett tidigt skede, för att kunna sätta in behandling, och att undvika att ge män en cancerdiagnos för en ofarlig tumör, då det kan skapa onödig oro och påverka livskvaliteten.
Ett intensivt arbete pågår därför på flera håll för att utveckla bättre metoder att särskilja behandlingskrävande cancer från sådan som man bör låta vara, helst inte upptäcka alls.

Maréne Landström, professor i patologi vid Umeå universitet.
Bild: Umeå universitet

Vid Umeå universitet arbetar Jie Song, Yang Zhou och Alexej Schmidt i professor Maréne Landströms forskargrupp vid Institutionen för medicinsk biovetenskap med just detta. I det här aktuella projektet har de samarbetat med en forskargrupp vid Uppsala Universitet.

Umeåforskarna har nu upptäckt en ny funktion för specifika proteiner i transforming growth factor β (TGFβ), signalvägen som påverkar hur cancerceller växer och sprids. Detta kan komma att få stor betydelse för behandlingen av cancer då det innebär att det enklare, snabbare och tidigt i sjukdomsförloppet går att identifiera de män som har risk för att utveckla aggressiv och livshotande prostatacancer.

Detta fynd är publicerat i en artikel i EBioMedicine.

– Vi har hittat en ny, tidigare okänd funktion för TGFβ receptor typ I som är ett viktigt signalprotein i cancerceller. Det är sedan tidigare känt att TGFβ signalering är betydelsefull för utvecklingen av flera cancerformer, säger Maréne Landström, professor i patologi vid Institutionen för medicinsk biovetenskap vid Umeå universitet, och fortsätter:

– Med den här upptäckten kan vi lugna de män med prostatacancer som inte har så dålig prognos och de som har en högrisk prostatacancer kan erbjudas behandling snabbare. Vårt fynd och publikation är av högt värde för en stor grupp av patienter med prostatacancer och det finns skäl att tro att fler patientgrupper kommer ha nytta av detta.

Jie Song som är förste författare av publikationen i EBioMedicine är mycket glad.

– Vår upptäckt är ett genombrott i cancerforskning i området för TGFb signalering, säger hon och berättar mer ingående om fyndet:

– Vi har upptäckt att AURKB, som är ett kinase som uttrycks i cancerstamceller, interagerar med TβRI under celldelning i såväl prostatacancerceller som i neuroblastomceller, som är en form av cancer hos barn. Vi visar också att TRAF6, ett enzym, som orsakar så kallad K63-kopplad polyubiquitinering, ubiquitinerar AURKB på två specifika aminosyror och detta bidrar därmed till kinasaktiviteten hos AURKB när cancerceller växer till. Genom att använda in situ PLA-teknik visar vi också att K63-kopplad polyubiquitination av AURKB sker i lungadenocarcinom, prostatacancer och klarcellig njurcellscancer i tumörvävnad från patienter. Dessutom är AURKB-TβRI-komplexet tydligt korrelerat med maligniteten hos prostatacancer. Våra resultat tyder på att AURKB–TβRI-komplexet kan vara en användbar biomarkör för att tidigt kunna identifiera avancerad prostatacancer, vilket kan vara till stor klinisk nytta för utvecklandet av precisionsmedicin vid behandling av prostatacancer, säger hon.

Fyndet är unikt och därför har de också sökt patent genom läkemedelsutvecklingsbolaget MetaCurUm Biotech AB samt rekryterat ytterligare medarbetare till gruppen.
– Nu vill vi nå ut med detta till sjukvården då vi tror att det kan komma till nytta för patienter med cancer och för sjukvården, säger Maréne Landström.

När kan det komma i bruk?

– Vi kommer att söka stöd från Vinnova och andra källor bland annat för att utveckla en metod som kan användas i sjukvården och beräknar att det kan ta två-tre år innan vi har utvecklat ett test baserat på våra fynd, säger Maréne Landström.

Vad händer nu?

– Vi undersöker nu de molekylära mekanismerna för hur de här proteinerna kan påverka varandras aktivitet i ett forskningsprojekt tillsammans med professor Magnus Wolf-Watz vid Institutionen för Kemi vid Umeå Universitet samt i kliniska prover från patienter tillsammans med våra kliniska samarbetspartners som också arbetar inom sjukvården.

Läs artikeln: The ubiquitin-ligase TRAF6 and TGFβ type I receptor form a complex with Aurora kinase B contributing to mitotic progression and cytokinesis in cancer cells

Enhertu godkänt i eu för patienter med HER-2 positiv metastaserande bröstcancer som haft en eller fler HER-2 inriktade behandlingar utan tillräcklig effekt

Approval broadens indication for AstraZeneca and Daiichi Sankyo’s Enhertu across Europe to earlier use in HER2-positive metastatic breast cancer. Based on ground-breaking DESTINY-Breast03 results in which Enhertu demonstrated a 72% reduction in the risk of disease progression or death vs. trastuzumab emtansine (T-DM1).

AstraZeneca and Daiichi Sankyo’s Enhertu (trastuzumab deruxtecan) has been approved in the European Union (EU) as a monotherapy for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer who have received one or more prior anti-HER2-based regimens.

Enhertu is a specifically engineered HER2-directed antibody drug conjugate (ADC) being jointly developed and commercialised by AstraZeneca and Daiichi Sankyo.

The approval by the European Commission (EC) follows the positive opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use and is based on results from the DESTINY-Breast03 Phase III trial, which were published in The New England Journal of Medicine.¹ In the trial, Enhertu reduced the risk of disease progression or death by 72% versus trastuzumab emtansine (T-DM1) (hazard ratio [HR] 0.28; 95% confidence interval [CI] 0.22-0.37; p<0.000001) in patients with HER2-positive unresectable and/or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and a taxane.

In Europe, more than 530,000 patients are diagnosed with breast cancer each year.² Approximately one in five patients with breast cancer are considered HER2-positive.³ Despite initial treatment with trastuzumab, pertuzumab and a taxane, patients with HER2-positive metastatic breast cancer will often experience disease progression.^4,5

Javier Cortés, MD, PhD, Head, International Breast Cancer Center (IBCC), Barcelona, Spain, said: “This approval is an important milestone for patients and clinicians in Europe, since previously treated patients with HER2-positive metastatic breast cancer typically experience disease progression in less than a year with historical standard of care treatment. In the DESTINY-Breast03 trial, the time to progression was extended well beyond a year for patients receiving Enhertu, illustrating the potential for this medicine to set a new benchmark in the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer.”

Dave Fredrickson, Executive Vice President, Oncology Business Unit, AstraZeneca, said: “With this approval, patients across Europe with HER2-positive metastatic breast cancer will have the opportunity to be treated with Enhertu even earlier in the treatment of their disease, improving their chance for better outcomes beyond what we can already offer patients treated in later-line settings. Today’s news is a further step in achieving our vision to continuously bring the transformative potential of Enhertu to patients as early as possible in their treatment to improve cancer outcomes.”

Ken Keller, Global Head of Oncology Business, and President and CEO, Daiichi Sankyo, Inc., said: “We believe there is a significant need to transform outcomes for patients with HER2-positive metastatic breast cancer in Europe. In DESTINY-Breast03, treatment with Enhertu demonstrated superior progression-free survival and a doubling of the response rate compared to another HER2-directed ADC. With this approval we are now able to offer patients with HER2-positive metastatic breast cancer another option earlier in their treatment.”

Additional results from the DESTINY-Breast03 Phase III trial showed that in the secondary endpoint of overall survival (OS), there was a strong trend towards improved OS with Enhertu (HR 0.55; 95% CI 0.36-0.86), however this analysis is not yet mature and further follow-up is ongoing. Nearly all patients (96.1%) treated with Enhertu were alive at nine months compared to 91.3% of patients treated with T-DM1. Confirmed objective response rate (ORR) was more than doubled in the Enhertu arm versus the T-DM1 arm (79.7% vs. 34.2%).

The safety of Enhertu has been evaluated in a pooled analysis of 573 patients across multiple tumour types who had received at least one dose of Enhertu (5.4 mg/kg) in clinical trials. The most common adverse reactions were nausea (77.0%), fatigue (57.2%), vomiting (46.8%), alopecia (38.0%) and neutropenia (34.6%). Cases of interstitial lung disease (ILD) or pneumonitis were reported in 12.0% of patients. Most ILD cases were Grade 1 (2.6%) and Grade 2 (7.3%). Grade 3 cases occurred in 0.7% of patients, no Grade 4 cases occurred, and Grade 5 cases occurred in 1.4% of patients.

Based on the results of DESTINY-Breast03, the European Society for Medical Oncology Clinical Practice Guidelines were updated in October 2021 to recommend Enhertu for use as the preferred second-line therapy for patients with HER2-positive metastatic breast cancer following progression with a taxane and trastuzumab.⁶

As part of this approval, the EC has also extended the market protection period for Enhertu in this setting by one extra year based on the significant clinical benefit compared to existing approved therapies.

Östrogen kan öka risken för äggstockscancer och bröstcancer

En ny studie från Uppsala universitet visar att naturligt höga nivåer av östradiol, ett av de viktigaste östrogen-hormonerna, bidrar till utvecklingen av äggstockscancer och en viss typ av bröstcancer. Den nya kunskapen ger en ökad förståelse för hur kvinnors hormonmetabolism påverkar cancerrisk, vilket kan vara viktigt för utvecklandet av nya cancerbehandlingar samt för att förhindra att cancer uppstår.

Tidigare studier har främst studerat hur hormoner som tillförs kroppen utifrån, till exempel p-piller, påverkar risken för cancer, men likvärdig kunskap saknas för de hormoner som kroppen producerar själv.

I en ny studie som publiceras i tidskriften Journal of the Endocrine Society har forskarna tittat på hur det kroppsegna östradiolet ökar cancerrisken. Genom att använda sig av genetiska varianter som tidigare kopplats till förhöjda nivåer av östradiol, kunde forskarna visa att kvinnor med genetiskt höga nivåer av östradiol även har ökad risk för äggstockscancer och östrogenreceptor-positiv (ER-positiv) bröstcancer, vilken utgör cirka 12–15 procent av alla bröstcancerfall.

Weronica Ek

Weronica Ek, docent vid institutionen för immunologi, genetik och patologi. Foto: David Naylor

– Vi har tidigare visat att p-piller minskar risken för äggstockscancer. Detta beror på att antal ägglossningar minskar när man använder p-piller och att de hormon-topparna som är en naturlig del i kvinnans menstruations-cykel dämpas, säger Weronica Ek, docent vid institutionen för immunologi, genetik och patologi vid Uppsala universitet, och en av de ledande forskarna bakom studien.

Sammantaget betyder detta att det östrogen som naturligt produceras i kroppen under menstruationscykeln ökar risken för äggstockscancer, men att p-piller som innehåller samma typ av hormon i stället minskar risken genom att den kroppsegna hormonproduktionen dämpas. De flesta fall av äggstockscancer sker dock bland äldre kvinnor som redan genomgått klimakteriet.

– Cancer tar ofta lång tid att utvecklas, och äggstockscancer kan initieras redan under den reproduktiva tiden i en kvinnas liv. Att använda p-piller kan därmed skydda från cancern även senare i livet, säger Weronica Ek.

P-piller och hormonbehandling

Man vet sedan tidigare att östrogen är en viktig faktor för utvecklandet av ER-positiv bröstcancer och såväl p-piller som hormonbehandling vid klimakteriet har tidigare visats kunna öka risken något för denna cancertyp.

– Eftersom östrogen är starkt kopplat till utvecklandet av ER-positiv bröstcancer, är det inte förvånande att vi även såg att det kroppsegna östradiolet ökade risken. Dock är det viktigt att beakta att bröstcancer är en sjukdom med mycket bättre prognos än äggstockscancer som är en av de dödligaste av alla cancersjukdomar, säger Weronica Ek.

Resultaten från denna studie bidrar till att öka förståelsen för hur östrogen påverkar risken för cancer vilket är avgörande för framtida interventioner som avser att bäst förebygga cancer hos kvinnor.

Keytruda godkänt för adjuvant behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med melanom i stadium IIB, IIC efter total resektion

EU-kommissionen har godkänt Keytuda (pembrolizumab) för adjuvant behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med melanom i stadium IIB, IIC efter total resektion. Keytruda var tidigare redan godkänt för adjuvant behandling av vuxna i stadium III efter total resektion. Således, blir Keytruda nu tillgänglig för adjuvant behandling av en större patientgrupp: stadium IIB-C och III.

Det nya europeiska godkännandet gällande Keytruda inom melanom baseras på resultaten från fas III-studien ”Keynote 716”, där man visat att Keytruda signifikant förlänger recidivfri överlevnad (RFS), vilket innebär en reduktion av risken för återfall eller död med 39 % (HR= 0,61, [95 % CI, 0,45–0,82]; p= 0,00046) jämfört med placebo i denna patientgrupp vid en medianuppföljning på 20,5 månader (interimanalys 2)¹. Keytruda minskar, enligt studien KN-716, även risken för fjärrmetastaser med 36 % (HR=0,64 [95 % CI, 0,47-0,88]; p=0,00292) jämfört med placebo, vid en medianuppföljning på 26,9 månader (interimanalys 3)².

Incidensen av biverkningar av grad 3 eller högre (oavsett orsak) var i studien KN716, 28,4 % för pembrolizumab (N=483) jämfört med 20,0 % för placebo (N=487). Incidensen av läkemedelsrelaterade biverkningar av grad 3 eller högre var 17,2 % för pembrolizumab jämfört med 4,9 % för placebo. En patient i pembrolizumabgruppen och 5 patienter i placebogruppen dog på grund av biverkningar. Inga dödsfall var läkemedelsrelaterade. Incidensen av immunterapirelaterade biverkningar för pembrolizumab var 37,7 % jämfört med 9,3 % för placebo, vanligast var hypotyreos (17,2 % jämfört med 3,7 %)².

– En studie baserad på data från det Svenska Melanom Registret (SweMR) har visat att stadium IIB-C patienter har en lägre relativ överlevnad än stadium IIIA³. Keytruda har visat sig minska risken för återkommande sjukdom eller död för patienter med melanom stadium IIB-C. Godkännandet av Keytruda innebär att det nu finns ett behandlingsalternativ för denna patientgrupp”,
säger Marcus Andersson, Medicinsk chef för onkologi, MSD Sverige