Orsaker till behandlingsresistens i bröstcancer
Orsaker till behandlingsresistens i bröstcancer
Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos kvinnor i västvärlden. Det finns flera olika former av bröstcancer, definierade av histologiskt utseende och exempelvis uttryck av specifika markörer som Östrogenreceptor- alpha (ERα). Informationen om tumören påverkar sedan valet av vilken behandling som skall erbjudas patienten. Östrogen är ett viktigt kvinnligt könshormon och anti-östrogenet tamoxifen är en av de vanligaste adjuvanta endokrinterapier för ERα-positiv bröstcancer. Tyvärr kommer många av de patienter som får tamoxifen inte svara på behandlingen eller utveckla läkemedelsresistens och få återfall i sin cancersjukdom. Upptäckten av nya biomarkörer som klassificerar subgrupper av patienter med potentiell läkemedelsresistens har därför blivit allt viktigare1. Transforming growth factor-beta (TGFβ) är en viktig signalmolekyl som tros byta från tillväxthämmande funktioner under normala förhållanden, till en tumörframkallande roll i cancer. TGFBR2 är den enda ligandbindande receptorn i TGFβ-familjen och dess uttrycksnivå har i tidigare studier kopplats till tumöraggressivitet och kliniskt utfall2. ERα och TGFβ signaleringsvägarna samspelar ofta i olika biologiska system. Anti-östrogeninducerad tillväxthämning i bröstcancerceller har visat sig vara medierad via TGFβ-signalering3. Det exakta samspelet mellan ERα- och TGFβ-signalering i bröstcancer och betydelsen för utveckling av behandlingsresistens är dock fortfarande oklart. I denna studie visar vi för första gången att förlust av TGFBR2 uttryck är en prediktor för tamoxifenresistens i ERα- positiv bröstcancer4. I experimentella modellsystem visar vi också att shRNA medierad nedreglering av TGFBR2 i ERα-positiva bröstcancercellinjer ger förändrat svar på östrogen och tamoxifen och påverkad cellcykelsignalering och apoptosinduktion. I linje med dessa resultat visade detaljerade analyser av en tamoxifen-resistent cellinje lågt TGFBR2 uttryck och förändrad TGFβ
transkriptionsaktivering. Det stärker ytterligare betydelsen av TGFβ-signalering för endokrinrespons i bröstcancer.
