effektivare behandling vid KML
Genom att växla mellan eller kombinera olika läkemedel mot en speciell typ av leukemi, kan sjukdomen behandlas mer effektivt. Det visar Jonathan Lindström i sin avhandling från Linnéuniversitetet. Han har genom simulationer undersökt sjukdomen kronisk myeloisk leukemi (KML). Jonathan Lindström ville se hur olika typer av behandlingar påverkade risken för cancercellerna att bli resistenta, och redogör här för upplägget av studien och hur den nya kunskapen kan användas.
Det finns i dagsläget effektiva behandlingar för kronisk myeloisk leukemi (KML) och andra cancerformer som drivs av philadelphiakromosomen och tyrosinkinaset Bcr-Abl1. Tack vare att Bcr-Abl1 är centralt för cancerns tillväxt, kan man med hjälp av tyrosinkinashämmare (TKI) effektivt blockera tillväxtsignaleringen. För KML innebär det en drastisk minskning av cancerceller i blodet. Dock kan behandling med TKI normalt sett inte bota KML, och förr eller senare utvecklas en resistent variant som kräver modifierad behandling, och kan leda till att cancern övergår från den långsamma kroniska fasen till aggressiva och svårbehandlade slutfaser.
KML kan delas in i cancerstamceller (CSC), celler som kan dela sig obegränsat men som är få till antalet, och mer differentierade celler som sprider sig i blodomloppet men som inte själva kan ge upphov till en ny tumör. De differentierade cellerna är vad som främst orsakar direkta symptom när de konkurrerar med fungerande blodkroppar. Men det är CSC som i grunden producerar fler differentierade celler, och så länge det finns CSC kvar så kan cancern återkomma1. Vid behandling med TKI påverkas tillväxten av alla cancerceller, men CSC elimineras inte av behandlingen utan de växer istället sakta i bakgrunden. Det finns alltså en konstant eller långsamt växande population av CSC även under en effektiv behandling och förr eller senare kommer en CSC utveckla någon form av resistens, vilket marginellt eller drastiskt ökar dess tolerans mot behandlingen.
Resistenta CSC kommer att växa snabbare, och potentiellt konkurrera ut de andra cancerstamcellerna; behandlingen har alltså skapat ett selektionstryck som driver evolutionen mot läkemedelsresistens. De differentierade celler som bildats från en resistent stamcell har samma behandlingstålighet, och när ett sådant skifte sker i stamcellspopulationen leder det till att en resistent cancer uppstår. Den vanligaste resistensanpassningen är en mutation i Bcr-Abl1 som minskar affiniteten för en eller flera TKI. Andra mekanismer som kan orsaka resistens är en uppregulering av Bcr-Abl1-produktionen vilket ökar tillväxtsignaleringen, eller en modifikation i transportöraktiviteten så att inhibitorer transporteras ut eller inte transporteras in i samma utsträckning2. Det finns fem olika TKI som används vid behandling av KML, imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib och ponatinib.
Varje medicin har ett mer eller mindre unikt spektrum av mutationer i Bcr-Abl1 som kan orskaka resistens i någon utsträckning (Figur 1). Det gör att man ofta, men inte alltid, kan behandla en resistenscancer genom att byta medicin till en av de andra. Ponatinib är unik då ingen enkel mutation (mer specifikt ingen förändring av endast en nukleotid) ger betydande resistens. Alla de andra är bland annat känsliga mot den så kallade gatekeeper-mutationen T315I. Ponatinib har dock mer allvarliga biverkningar och används därför bara om det är nödvändigt.
