Ny kunskap om intratumoral immunstimulerande behandling för patienter med metastaserad cancer
Immunterapi har under de senaste åren revolutionerat behandlingen av cancer och idag är behandling med immunkontrollpunktshämmare rutin vid flera olika cancer- former. Trots den senast tidens framgångar är det dock fortfarande en stor andel patienter som inte svarar på immunterapi. Det är därför av stor vikt att området fortsätter att utvecklas så att en större andel av framtida patienter har nytta av immunterapi. Här beskriver Sandra Irenaeus, nyligen disputerad vid Uppsala universitet, ett forskningsspår där man på olika sätt försöker aktivera signalvägen CD40-CD40L.
I min avhandling ”Intratumoral CD40 stimulating therapy in patients with advanced cancer” undersökte vi tre olika immunstimulerande behandlingar som aktiverar signalvägen CD40-CD40L (CD40 ligand). CD40 är ett kostimulatoriskt protein som bland annat uttrycks på antigenpresenterande celler; dendritiska celler, B-celler, makrofager och monocyter. CD40L är ett protein som uttrycks främst av aktiverade T- och B-celler. Bindning mellan CD40 och CD40L leder bland annat till aktivering av dendritiska celler så att de blir effektiva antigenpresenterande celler som i sin tur kan generera cytotoxiska T-celler samt stimulera NK-celler och makro- fager1.
MITAZALIMAB – EN AGONISTISK CD40-ANTIKROPP
Mitazalimab (ADC-1013, JNJ- 64457107) är en human CD40-agonis- tisk antikropp som testades i en ”första-i-människa” doseskalerande multi- centerstudie (NCT02379741). Antikroppen gavs till 23 patienter med metastaserad cancer som erhållit all etablerad behandling. Majoriteten av patienterna (n=18) fick antikroppen genom en injektion direkt i en metastas (intratumoral injektion) medan fem patienter fick antikroppen genom intravenös injektion. För administrering genom intratumoral injektion utvärderades fyra olika dosnivåer: 22.5, 75, 200 och 400 μg/kg. Upprepade intratumorala injektioner i levermetastas gav mer uttalade biverkningar relaterade till cytokinfrisättning jämfört med injektioner i ytliga metastaser såsom lymfkörtlar.
Vid intratumoral administrering med den högsta dosen testad var antikroppen mätbar i blodet i patienter som fick injektionen i en levermetastas men inte i de patienter som injicerades i en ytlig metastas. En ökning av cytokiner i blodet sågs i huvudsak bland de patienter som fick intratumorala injektioner på de två högsta dosnivåerna. Dock sågs bland patienter på samtliga dosnivåer en uttalad minskning av B-celler i blodet efter behandling samt en ökning av aktiveringsmarkören CD86 på de B-celler som fanns kvar i blodet, något som även observerats vid behandling med andra CD40-agonistiska antikroppar.
Fenomenet skulle kunna förklaras av att B-celler vandrar ut i vävnaden för att fungera som antigenpresenterande celler och därigenom kan bidra till en positiv behandlingseffekt2. Ingen eskalering av dosen genomfördes för intravenösa injektioner (samtliga patienter fick 75 μg/kg). En mer utförlig utvärdering av intravenös administrering gjordes istället i en separat studie3.
