Neutroner ger unik inblick i programmerad celldöd
Med hjälp av neutronreflektometri ger forskare vid Kemiska institutionen, Umeå universitet, ny förståelse på atomnivå för hur Bax, ett protein som hjälper till att avlägsna skadade celler i kroppen, fungerar. Resultatet av studien, som gjorts i samarbete med forskningsanläggningarna ESS i Lund och ISIS i Storbritannien, har publicerats i tidskriften Science Advances. Här beskriver forskarna Gerhard Gröbner och Hanna P. Wacklin-Knecht den senaste kunskapen på området.
Programmerad celldöd – också kallad apoptos – är en grundläggande process i vår kropp som innebär ett kontrollerat avlägsnande av skadade, skadliga eller överflödiga celler. Processen är ytterst viktig för korrekt reglering av embryonal utveckling och för upprätthållandet av cellhomeostas under hela livet. Men det viktigaste kännetecknet för cancer är dess förmåga att undvika den naturliga celldöden; ett beteende som inte bara bidrar till cancerns tillväxt utan också till dess resistens mot medicinsk behandling. Många patienter dör fortfarande eftersom det inte finns effektiv behandling mot deras cancertyp, särskilt de elakartade, oftast relapsade cancerformerna med hög resistensbenägenhet. Detta gäller också för avancerad prostatacancer som oftast är obotlig i slutfasen och som är i fokus hos våra samarbetspartner inom onkologi vid Umeå universitetet.
Molekylär insikt i en viktig underliggande mekanism kom från upptäckten av en gen i B-cells CLL/lymfom-2 (Bcl- 2) som visade förlängd cancercellsöverlevnad istället för ökad proliferation. Motsvarande protein var det anti-apoptotiska (pro-survival) Bcl-2-proteinet som gav namnet till den så kallade Bcl-2 proteinfamiljen med många medlemmar med olika funktioner, där vissa är cellskyddande medan andra är celldödande. Där ingår som nyckelspelare det cellskyddande Bcl-2-proteinet själv och det celldödande proteinet Bax. Denna proteinfamilj reglerar den intracellulära programmerade celldöden i våra mitokondrier (intrinsisk apoptos) som i normal vävnad avlägsnar skadade, infekterade eller överflödiga celler. Där borde också cancerceller ingå, men de undkommer oftast denna process. Forskning har visat ett starkt samband mellan tumörutveckling och behandlingsresistens kopplat till Bcl-2-familjen. Det cellskyddande Bcl-2-proteinet är inblandat i cirka 50 procent av alla tumörer och överproduktion av Bcl-2 är en av de viktigaste skyddsmekanismerna som cancerceller använder mot naturliga dödssignaler men också mot läkemedelsbaserad cancerbehandling.
HITTA NYA LÄKEMEDEL
På grund av deras nyckelroll i intracellulär apoptos och tumörutveckling och överlevnad, är Bcl-2-familjen en primärt mål för att kartlägga de grundläggande mekanismerna bakom canceröverlevnad och för att hitta nya anti-cancermedel som via intracellulär stress kan starta celldöd genom att aktivera celldödande proteiner och mitokondrial apoptos. Detta ses som en viktig strategi mot många elakartade och svårbehandlade tumörer som skyddar sig mot celldöd genom uppreglering av de cellskyddande Bcl-2-proteinerna och/eller nedreglering av celldödande proteiner. Men för att förstå hur Bcl-2-proteinerna kan användas mot cancerbehandling behöver vi först förstå hur de fungerar. För att förbättra behandlingen av resistenta tumörer och hitta nya vägar för utveckling av en ny generation av Bcl-2-sökande läkemedel, bedriver vi molekylär forskning med målsättningen att öka förståelse för hur Bcl-2 fungerar då de skyddar många cancertyper från naturlig eller behandlingstaktiverad död, samt hur det celldödande Bax-proteinet (Bcl-2-associated X) fungerar. Bax är en kritisk aktör i mitokondriellt reglerad celldöd där det aktiverar apoptos genom att perforera mitokondriens yttre membran. För att förstå hur det allra första steget i denna process fungerar, utnyttjar vi en kombination av de avancerade biofysikaliska metoderna neutronreflektometri (NR) och NMRspektroskopi för att få en insikt i Bcl- 2-proteinfamiljens funktion och mekanism på molekylär nivå.
