Ny metod för att identifiera funktionella proteinformer – och utforska deras koppling till läkemedelskänslighet
Forskare vid Institutionen för onkologi-patologi på Karolinska Institutet och The European Molecular Biology Laboratory har tillsammans utvecklat en ny metod som kan identifiera och särskilja viktiga fysikaliska skillnader mellan proteinvarianter på ett objektivt sätt. Metoden möjliggör systematisk klassificering av olika proteinvarianter vilket har bäring på utvärdering av läkemedelskänslighet, och presenteras i en artikel i Nature Chemical Biology.
Genom att kombinera termisk proteomik och grafteori, undersöktes termostabiliteten hos proteiner på peptidnivå, och baserat på smältkurvornas utseende identifierades fall där olika peptidpopulationer från ett och samma protein skiljde sig åt. I dessa fall förekommer proteinet sannolikt i flera varianter, så kallade proteinformer. Förhoppningen är att proteinformerna ska kunna fungera som fingeravtryck för att identifiera biomarkörer för precisionsbehandlingar.
Här beskriver forskningsledaren Rozbeh Jafari den senaste kunskapen på området.
Akut lymfatisk leukemi (ALL) är en cancerform som uppstår i benmärgen där omogna blodceller, så kallade lymfoblaster, förökar sig okontrollerat. ALL är den vanligaste typen av cancer hos barn, men leukemifallen är till antalet högst hos vuxna, och prognosen försämras med stigande ålder. De flesta barn med ALL kan behandlas med hormonterapi, cytostatika och stamcellstransplantation, men cirka 15–20 procent svarar dåligt på dessa ospecifika behandlingar och får återfall där behandlingsalternativen är begränsade, något som i sin tur leder till en högre dödlighet.
Även hos de barn som överlever sin leukemi kan de nuvarande standardbehandlingarna leda till livslånga och svåra biverkningar för de barn som överlever sin leukemi. Det finns därför ett behov av nya terapeutiska biomarkörer och individanpassade läkemedel som dels kan minska de svåra livslånga biverkningarna, dels kan hjälpa de patienter som inte svarar på behandling. Det är också angeläget med alternativ för patienter som utvecklar resistens och får återfall efter en initialt lyckad behandling.
ALL är en heterogen sjukdom där man traditionellt har använt sig av studier på DNA och RNA för att utforska de genetiska förändringar och de biologiska processer som driver sjukdomen. Detta har haft en betydande roll för klassificering av sjukdomen och för att anpassa behandlingen för bästa möjliga utfall, men har tyvärr inte lett till fler individanpassade och riktade behandlingsalternativ. Ett undantagsfall är patienter med den så kallade Philadelphiakromosomen (Ph+) som gynnas av behandling med specifika tyrosinkinashämmare som blockerar genprodukten BCR-ABL1.
BEHANDLINGAR SAKNAS
Även om förståelsen av de grundläggande biologiska processerna hos leukemier har ökat markant med hjälp av sekvenseringsstudier av DNA och RNA, finns det alldeles för få individanpassade och målinriktade behandlingar – och nya tillvägagångssätt behövs för att nå målen.
En bidragande orsak till bristen på individanpassade och målinriktade behandlingsalternativ är att genetiska studier undersöker genotyp och inte faktisk fenotyp. Denna återges bättre genom studier på proteinnivå, då proteiner är de slutliga verkställande komponenterna i cellen. Studier på proteinnivå (proteomik) har därför i kombination med DNA- och RNA-sekvensering stor potential att dels öka kunskapen kring de bakomliggande molekylära mekanismer som leder till cancer, dels att bättre förstå läkemedlens verkningsmekanism, då proteiner även utgör måltavlor för en majoritet av dagens läkemedel.
