Nya data för ATR-hämmaren berzosertib vid småcellig lungcancer

• En klinisk fas II-studie som är genomförd av US National Cancer Institute nådde den primära effektparametern 36% ORR
• En ny företagssponsrad global klinisk prövning kommer ytterligare utvärdera berzosertib vid småcellig lungcancer
• Merck leder mer än tio kliniska prövningar av DNA-hämmare (DDR) i olika tumörtyper

Merck redovisar viktiga kliniska framsteg för berzosertib (M6620), en potent och selektiv Ataxi Telangiectasia och Rad3-relaterad (ATR)-hämmare i klinisk prövning. Berzosertib är en lovande tillgång i företagets onkologiportfölj. Det är en så kallad hämmare av DNA-reparation (DDR) och en av de mest avancerade ATR-hämmarna inom klinisk onkologisk utveckling globalt sett.

Resultat från en fas II-”proof-of-concept-studie” visade att berzosertib i kombination med topotecan gav en objektiv svarsfrekvens (ORR) på 36% bland patienter med recidiverande småcellig lungcancer (SCLC). Studien är genomförd av US National Cancer Institute (NCI) (NCT02487095) * och publicerad i Cancer Cell. ¹ Dessutom kunde man påvisa en varaktig respons hos en majoritet av de patienter med platinaresistent sjukdom som svarade på behandlingen.¹

* Ytterligare information om dessa kliniska prövningar finns på clinicaltrials.gov NCT02487095 och NCT03896503.

NCI genomför också en separat fas II-studie av berzosertib i kombination med topotekan jämfört med topotekan monoterapi hos patienter med SCLC som har recidiverat (NCT03896503). * För närvarande är detta den enda randomiserade kontrollerade studien av den kombinationen i denna studiepopulation.

Merck initierade också en global fas II-studie för att ytterligare utvärdera berzosertib i kombination med topotecan för behandling av platinum resistenta patienter som fått recidiv av SCLC och Den första patienten har inkluderats i den öppna enarmade studien, som planeras att inkludera totalt 80 deltagare vid ett fyrtiotal kliniker i Asien, Europa och Nordamerika.

Småcelliga neuroendokrina cancerformer, inklusive småcellig lungcancer, är förknippade med mycket dålig prognos och är en stor klinisk utmaning, eftersom det i dag saknas effektiva behandlingar. Denna studie visade att kombinationen av berzosertib och topotecan gav högre än förväntade svarsfrekvenser hos patienter med platina-resistent SCLC, dessutom var de långvariga, säger Petra Skare, Medicinsk Direktör, Merck AB.

Topotecan (topoisomerasinhibitor) är ett behandlingsalternativ vid andra linjens behandling av SCLC och är associerad med få responser, särskilt vid platinaresistent sjukdom.¹ Resultat från NCI-studien belyser möjligheten att behandla SCLC-tumörer med ATR-hämning i kombination med topotecan för att öka effekten av topotecan bland kemoterapiresistenta patienter.¹

Lovande resultat har presenterats i The Lancet Oncology 2020 ³ , där berzoterib kombinerats med gemcitabin hos patienter med recidiverad, platinaresistent höggradig serös ovarialcancer. Resultaten visar en fördel med att addera berzoterib till gemcitabin i behandlingsregimen vilket medförde ökad progressionsfri överlevnadDet är den första randomiserade studien av en ATR-hämmare.³

Merck genomför ett stort antal kliniska prövningar på DDR-hämmare inom ett stort antal olika tumörformer.

NCI-studieresultat

I fas II-studien av berzosertib plus topotekan¹ hos patienter med SCLC vars sjukdom hade progredierat vid tidigare behandling, kunde 25 patienter utvärderas med avseende på det primära effektmåttet totala svarsfrekvens (ORR) och de sekundära effektparametrarna progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) samt responsens varaktighet (DOR). Berzosertib 210 mg/m2 administrerades intravenöst dag 2 och 5 och topotekan 1,25 mg/m2 gavs intravenöst dag 1 till 5 i 21-dagars cykler; behandlingen fortsatte till sjukdomsprogress.¹

Den totala svarsfrekvensen (ORR) var 36% (95% KI, 18,0-57,5; konfirmerad partiell respons). ¹ De flesta patienter (68,0%) fick tumörregress. ¹ Svar på behandlingen observerades både hos patienter med platinakänslig (60,0% [95% KI, 14,7–94,7]) och platinaresistent (30,0% [95% KI, 11,9–54,3]) sjukdom.¹ Responsens varaktighet (DOR) var 6,4 månader i median (95% KI, 1,1–14,3). Fyra av de sex (66,7%) patienterna som svarade på behandlingen med platinaresistent SCLC hade DOR på mer än 6 månader.¹ Median Progressionsfri överlevnad (PFS) var 4,8 månader (95% KI, 2,8-7,4), PFS vid 4 månader och 6 månader på 60,0% (95% KI, 38,4-76,1) respektive 36,0% (95% KI, 18,2–54,2).¹ Medianöverlevnad (OS) var 8,5 månader (95% KI, 5,6-13,6);¹ OS vid 6 månader och 12 månader var 68,0% (95% KI, 46,1–82,5) respektive 32,0% (95% KI, 15,2–50,2).¹

Bland 26 patienter som kunde utvärderas för säkerhet var de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna anemi (96,2%), lymfopeni (96,2%), trombocytopeni (92,3%) neutropeni (50,0%), illamående (50,0%) och kräkningar (42,3%).¹ De vanligaste grad 3 eller 4 biverkningarna var lymfopeni (69,2%), trombocytopeni (57,7%), anemi (53,8%) och neutropeni (15,4%).¹ Inga behandlingsrelaterade dödsfall inträffade.¹ De flesta biverkningar relaterades till topotekanbehandlingen, vilket som monoterapi är förknippat med en hög frekvens av myelosuppression.¹

Om småcellig lungcancer

Av 1,6 miljoner nya lungcancerfall som diagnostiseras globalt varje år är cirka 15 procent SCLC.⁵ I Sverige är incidensen lungcancer 4000 fall per år, 20% av dessa är SCLC.¹⁰ SCLC är den mest aggressiva formen av lungcancer som kännetecknas av en snabb progress och metastasering.¹ Två tredjedelar av patienterna har redan metastaser vid diagnostillfället. ⁷ Medianöverlevnadstiden för patienter med SCLC är 7 månader ⁵, och den relativa femårsöverlevnaden är bara sju procent. ⁸

Om Berzosertib 

Berzosertib är ett läkemedel under klinisk utveckling. En potent och selektiv inhibitor av enzymet Ataxia Telangiectasia och Rad3-relaterat (ATR) protein som blockerar ATR-aktivitet i cellerna. Berzoserib är den första hämmaren av DNA reparation som studeras i en randomiserad klinisk studie.³ Det är den ledande kandidaten bland Mercks DDR-hämmare (DNA Damage Response). För närvarande genomförs ett antal kliniska studier med tidiga fas I/II-data vid. småcellig lungcancer, livmoderhalscancer och olika solida tumörer. ^3,9 Berzosertib, tidigare känd som VX-970, licensierades från Vertex Pharmaceuticals 2017 och är ännu inte registrerad.

Referenser

1. Thomas A, Takahashi N, Rajapakse V, et al. Therapeutic targeting of ATR yields durable regressions in small cell lung cancers with high replication stress. Cancer Cell 39, (4), 2021, pp.566-579.

3. Konstantinopoulos PA, et al. Berzosertib plus gemcitabine versus gemcitabine alone in platinum-resistant high-grade serous ovarian cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):957-968. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30180-7. Epub 2020 Jun 15. PMID: 32553118.

4. von Pawel, J., Schiller, J. H., Shepherd, F. A., Fields, S. Z., Kleisbauer, J. P., Chrysson, N. G., Stewart, D. J., Clark, P. I., Palmer, M. C., Depierre, A., et al. (1999). Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17, 658-667.

5. Wang S, et al. Survival changes in patients with small cell lung cancer and disparities between different sexes, socioeconomic statuses and ages. Sci Rep. 2017;(1):1339.

6. Byers LA, Rudin CM. Small cell lung cancer: where do we go from here? Cancer. 2015;121(5):664-72.

7. American Cancer Society. Small Cell Lung Cancer Stages. https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/detection-diagnosis-staging/staging-sclc.html. (Accessed April 8, 2021).

8. American Cancer Society. Lung Cancer Survival Rates. https://www.cancer.org/cancer/… (Accessed April 8, 2021).

9. Yap TA, et al. Phase I Trial of First-in-Class ATR Inhibitor M6620 (VX-970) as Monotherapy or n Combination With Carboplatin in Patients With Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol. 2020 Sep 20;38(27):3195-3204. doi: 10.1200/JCO.19.02404. Epub 2020 Jun 22. PMID: 32568634; PMCID: PMC7499606.

10. Internetmedicin https://www.internetmedicin.se/behandlingsoversikter/lungmedicin/lungcancer/