Programmerar om cancerceller till immunförsvarare

Det var fåret Dolly som avgjorde Filipe Pereiras framtida karriär. Valet stod mellan att bli arkitekt eller forskare, när ett av världens mest extrema exempel på cellomprogrammering väckte hans nyfikenhet på människokroppen. Foto: Johan Persson.

Just nu patrullerar några av immunförsvarets viktigaste spelare, de dendritiska cellerna, din kropp i jakt på främmande ämnen. Hittar de något misstänkt bryter de ned ämnet i mindre bitar, antigen, som visas upp för kroppens lymfocyter, även kända som immunmördarceller. Det är så mördarcellerna lär sig vilka hot som behöver sökas upp och bekämpas.

Tänk om det vore möjligt att producera dendritiska celler? Filipe Pereira, professor vid Lunds universitet beslöt sig för att försöka.

– Genom kloningen av fåret Dolly lärde vi oss att cellkärnan i somatiska celler (alla celler utom könscellerna, red anm) innehåller all information som behövs för att cellen ska kunna utvecklas till vilken cell som helst. Cellens öde avgörs av vilka gener som uttrycks i cellkärnan. Justerar vi genuttrycket kan vi få en cell att generera en helt annan cell. Utmaningen är att veta vilka molekyler som behöver tillsättas för att cellen ska programmeras om till just det du vill att den ska bli. Det var mot den bakgrunden jag bestämde mig för att ta mig an de dendritiska cellerna, säger Filipe Pereira.

Det gick. År 2018 och 2022 publicerade Filipe Pereira och forskargruppen sina resultat: koden som gör det möjligt att omprogrammera mänskliga bindvävsceller, som en hudcell, till en immunpatrull – de dendritiska cellerna.

Tre trojanska molekyler blev lösningen

Processen att omprogrammera celler till dendritceller med förmågan att upptäcka och presentera antigen på samma sätt som naturliga dendritiska celler, tar åtta dagar.

– Genom att tillsätta tre molekyler, så kallade transkriptionsfaktorer, lyckades vi. Jag brukar kalla molekylerna för ”tre trojanska hästar”, säger Filipe Pereira.

Dendritiska celler har även förmågan att upptäcka cancerceller i början av tumörens utveckling. Men i samband med att cancerceller delar sig och muterar lyckas de maskera sig. På så sättet undgår cancercellerna att bli upptäckta vilket innebär att de dendritiska cellerna inte kan göra sitt jobb.

Men Filipe Pereira fick en idé. Tänk om det gick att använda molekylerna till att omprogrammera cancercellerna till dendritiska celler? Enkelt uttryckt – en slags gencancer-terapi.

– När man vanligtvis talar om genterapi menar man att man korrigerar en defekt eller skadad gen hos en person. Här använder vi i stället genterapi för att omprogrammera cancerceller och på så vis tvingas de att ta av sig masken, säger Filipe Pereira.

Patrullerande celler avslöjar tumörceller

Hur går det då till? Genom att använda de tre trojanska molekylerna omprogrammeras cancercellerna till dendritiska celler (alltså patruller) som avslöjar tumörens sanna identitet för immunsystemet. En strategi med potential att förbättra dagens redan befintliga cancerterapier, liksom den immunologiska checkpoint-terapin (som fick Nobelpriset i medicin eller fysiologi 2018). Den innebär, förenklat, att man blockerar molekylära bromsar som hindrar mördarcellerna från att göra sitt jobb. Därmed kan immunförsvaret sätta full gas mot cancercellerna.

Filipe Pereira studerar specifikt cancerformerna malignt melanom och huvud- och nackcancer, cancerformer som är kända för medel till hög mutationsgrad.

– Den nya checkpoint-terapin är effektiv i 20–30 procent hos patienter med malignt melanomcancer. Vår förhoppning är att vår upptäckt ska kunna komplettera den här behandlingen, så att den blir mer effektiv, säger Filipe Pereira.

Det är en fördel om tumören samlat på sig mutationer.

– När vi har undersökte terapin i möss såg vi att majoriteten av de15 tumörerna hos möss som fick terapin minskade i tillväxt. Två möss blev helt botade. Det gör att vi vill ta detta vidare och hoppas kunna göra kliniska prövningar inom ett par års tid, även om vägen dit inte är helt rak, säger Filipe Pereira.

Nu arbetar gruppen med hur de ska lösa leveransen av de trojanska molekylerna till tumören. Ett sätt är virala vektorer, då man utnyttjar virusets effektiva mekanismer att ta sig in i cellerna men där man plockar bort alla viruskomponenter som kan orsaka sjukdom och förmågan att föröka sig.

Att entusiasmen ökar för genterapier menar Filipe Pereira beror på de framgångar man sett i fältet under senare tid.

– Det ger hopp åt patienter med sjukdomar som inte kan behandlas med dagens traditionella terapier. Samtidigt står vi inför många utmaningar. Regelverket är inte riktigt på plats för dessa nya terapier, tillverkningsproduktionen är krävande och kostnaden hög, ofta mer än traditionell läkemedelsutveckling. Men som jag brukar säga: om det vore enkelt hade det redan gjorts. Eller hur?, säger Filipe Pereira.