Ribosomen – en nygammal måltavla inom kemoterapin
Ribosomen – en nygammal måltavla inom kemoterapin
– nya rön om cancercellers tillväxt öppnar för framtida möjlighet i cancerbehandling
För att en cell ska kunna växa och dela på sig behöver den tillverka nya proteiner. Detta gäller även för cancerceller. I en ny studie som publicerats i Science Advances har forskare vid Karolinska Institutet undersökt proteinet eIF4A3 och dess roll i cancercellers tillväxt. Studien visar att genom att blockera eller minska tillverkningen av detta protein, uppstår andra processer som gör att cancercellernas tillväxt och celldelning upphör och att de så småningom dör. Här beskriver docent Mikael Lindström vad den nya kunskapen kan innebära för framtida möjliga cancerbehandlingar.
De senaste decennierna har gett oss en större insikt i hur olika cancersjukdomar utvecklar sig på molekylär nivå. Vi har också upplevt utvecklingen av nya terapiformer mot cancer som till exempel skräddarsydda små molekyler, antikroppar, samt andra former av immunterapier. Tillkomsten av precisionsmedicin har inlett en ny era som implicerar högre behandlingsselektivitet med möjlighet
till färre biverkningar. Cancerbehandling är dock fortfarande starkt beroende av de standardiserade behandlingsmetoderna inklusive konventionell kemoterapi som slår brett mot cancern men som visserligen ofta också kan komma
med påtagliga biverkningar. Även inom detta fält fortgår forskningen. Ett område som har rönt uppmärksamhet inom pre-klinisk utveckling av cancerläkemedel är inhibitorer mot cancercellens energikrävande produktion av proteinfabriker, ribosomerna. Vi har i en tidigare studie utvärderat redan godkända läkemedel och deras påverkan på ribosombiogenesen. I vår senaste studie, publicerad i Science Advances, presenterar vi data som visar på en ny möjlighet, en ny inkörsport, att i framtiden mer effektivt angripa cancercellens produktion av ribosomer samtidigt som vi aktiverar
p53 på olika sätt.
VARFÖR RIBOSOMEN?
Fokus för forskargruppens verksamhet, som startade 2015 i och med rekrytering av professor Jiri Bartek till Karolinska Institutet och SciLifeLab är bland annat att förstå vad som sker i cellen när fel uppstår i tillverkningen av ribosomer samt att mer i detalj undersöka verkningsmekanismer för läkemedel som blockerar denna process i cancerceller. Vi inriktar oss på förståelsen för produktion av ribosomalt RNA (rRNA) och sammansättningen av ribosomer. Varför fokus på just ribosombiogenesen (hädanefter förkortat RiBi) snarare än translation av mRNA? Det finns tre huvudsakliga motiv. 1) RiBi är en process som ofta är uppreglerad i cancerceller jämfört med normala celler. 2) Flera välkända cytostatika påverkar RiBi negativt. 3) Blockering av RiBi-processen är en mycket stark signal för att aktivera cellens skyddsprotein p53. Utvecklat mer i detalj, det första motivet är att steget från att vara en normal cell till att bli en cancercell kräver nya egenskaper samt förlust av olika
cellulära skyddsmekanismer.
Då cancerceller rent generellt anses ha en obegränsad delningspotential, och ofta en högre frekvens av celldelning, ses även en högre metabol aktivitet och biosyntes för att möjliggöra detta. Syntes av proteiner kan cellen styra på lite olika sätt, principiellt genom transkription av DNA till olika mRNA med hjälp av RNA Polymeras II eller rRNA (RNA Polymeras I), samt aktiviteten
i själva translationen. En förstorad nukleol struktur i cellkärnan och högre nivåer av ribosomer ses ofta i cancerceller jämfört med normala celler från motsvarande vävnad. Detta indikerar att en förhöjd translation från den befintliga ribosompoolen inte är tillräckligt för cancercellen, utan även en ökad produktion av ribosomer är nödvändigt.
