Så anpassar metastaser ämnesomsättning till ny vävnad för att kunna fortsätta växa
Forskare vid Chalmers har i en ny studie granskat hur ämnesomsättningen fungerar i cancerceller som via metastaser har spridit sig till nya organ. Den nya kunskapen visar att metastaserna anpassar sig efter sin nya omgivning och att den lokala miljön har stor betydelse.
”De metastaserande tumörerna har antagits visa samma metaboliska egenskaper oavsett var i kroppen de sitter, men vi upptäckte att cancercellerna till stora delar anpassade sin ämnesomsättning till den nya vävnaden för att kunna fortsätta utvecklas och växa. Det här är viktig kunskap, som visar att vi inte kan betrakta metastaserna som sina ursprungstumörer”, skriver här forskaren Fariba Roshanzamir.
Den mest aggressiva typen av bröstcancer är basalliknande trippelnegativ bröstcancer (TNBC) som är associerad med dålig prognos, invasivitet, tidiga återfall och fjärrmetastaser. Eftersom TNBC-tumörer inte uttrycker progesteronreceptor (PR), östrogenreceptor (ER) eller human EGF-receptor-2 (HER2), kommer de inte att svara på hormonbehandling eller läkemedel som riktar sig mot HER21. Därför finns det fortfarande få effektiva terapier för basal TNBC. Den främsta dödsorsaken hos patienter med TNBC är metastas, det vill säga när tumörceller migrerar från den primära tumören in i cirkulationssystemet och invaderar och koloniserar andra organ. TNBC-metastaser antas i nuläget uppvisa liknande funktioner i olika organ som i föräldratumören. Det senaste decenniet har medfört flera framsteg i förståelsen av metaboliska fenotyper av tumörer som skiljer sig från deras intilliggande icke-maligna vävnader. Studier av metastaser är dock ofta begränsade till en jämförelse mellan metastaser och deras primära tumörer. Under den metastatiska processen står cancerceller inför betydande utmaningar i sina nya mikromiljöer, som de måste övervinna för att överleva. Tumörcellers förmåga att övervinna dessa unika barriärer och möta de biosyntetiska och bioenergetiska kraven under den metastatiska kaskaden är avgörande för framgångsrik kolonisering i andra organ, men förståelsen om dessa processer är fortfarande låg.
Här presenterar vi en omfattande undersökning av omfattningen av anpassning av TNBC-celler till deras nya mikromiljö i avlägsna vävnader. Denna studie presenterar nya terapeutiska fönster för att utveckla mer effektiva behandlingar för metastaser.
TNBC-METASTASERANDE TUMÖRER UPPVISAR EGENSKAPER FÖR BÅDE URSPRUNGS- OCH DESTINATIONSVÄVNAD (MELLANTILLSTÅND FÖR METASTASERANDE TUMÖRER)
Vi erhöll RNA-sekvensräkningsdata från GSE110590-datauppsättningen för olika cancertyper och deras associerade metastaser. Prover med basalliknande subtyp av TNBC och deras parade metastaser (TM) i sex olika avlägsna vävnader (hjärna, lunga, lever, lymfkörtel, binjure och hud) valdes ut för denna studie. Vissa av analyserna utfördes för TNBC-metastaser till hjärna, lever och lungor, medan metastaser till hud, binjure och lymfkörtel exkluderades eftersom antalet prover var för lågt för att uppnå tillräcklig statistisk styrka. Genom hela artikeln hänvisar ”bröst-TP” till den basalliknande typen av TNBC. Vi hämtade också transkriptomprofiler från The Cancer Genome Atlas (TCGA) för primära tumörer (TP) och parade intilliggande normalvävnadsprover (NT) motsvarande ursprungs-och destinationsvävnaderna för GSE110590-datauppsättningen (Figur 1A). Friska vävnadsprofiler associerade med de sex undersökta metastastyperna såväl som bröst samlades in från databasen Genotype-Tissue Expression (GTEx). Vår studie involverade därför en jämförelse av metastaserade TNBC-transkriptomer med primära tumörer, parad-normala och friska vävnader motsvarande metastasernas ursprungsvävnad (bröst) och destinationer.
Insamlade RNA-sekveringsdata från dessa tre olika källor normaliserades och kombinerades längs deras gemensamma gener. Därefter utförde vi dimensionsreduktionsanalys för varje metastas och TP:er från ursprungs- och destinationsvävnaderna. Huvudkomponentanalys visade att metastaser bildar ett distinkt kluster mycket närmare TPs i destinationsvävnaderna medan de två primära tumörgrupperna var tydligt separerade (Figur 1B). Således antyder denna analys att uttrycksprofilerna för metastaser representerar ett mellantillstånd mellan TP från ursprungsvävnaden och destinationsvävnaden, med en profil som ligger närmare destinationsvävnadens TP. För att ytterligare undersöka detta fenomen och kvantifiera likheterna tillämpade vi en dekonvolutionsanalyspipeline med hjälp av medianuttrycksnivåer av TP från de metastatiska tumörernas ursprungs- och destinationsvävnad som referenser, för att kvantifiera ”TP_origin: TP_destination”-fraktionen för alla metastatiska prover. Resultatet avslöjade betydande likheter mellan metastaser och primära tumörer på deras destinationsvävnader, även om trenderna för avvikelse från deras ursprungsvävnad varierar mellan olika metastatiska destinationer (Figur 1C).
