Så kan koncentrationsstyrd dosering förbättra onkologiska behandlingar
Så kan koncentrationsstyrd dosering förbättra onkologiska behandlingar
Dosjustering av läkemedel baserad på exponeringsgraden kan minska riskerna och/eller förbättra effekterna för flera cancerläkemedel som metotrexat, tiopuriner 6-merkaptopurin och 6-tioguanin, 5-fluorouracil (5-fu) samt imatinib. Individualiserad dosering av dessa medel kommer på ett kostnadseffektivt sätt att förbättra behandlingsresultaten. Det skriver Alan Fotoohi, biträdande överläkare i klinisk farmakologi vid Karolinska Universitetssjukhuset, i en översikt av ämnesområdet.
”Individanpassad medicin” är idag en accepterad princip men har ännu inte fått riktigt genomslag i onkologisk praxis1. Idag väljs och doseras läkemedel enbart utifrån genetisk karakteristik av patienternas tumörer. Koncentrationsstyrd dosjustering (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) av cytostatika tillämpas i ringa grad. Cancer läkemedel har liksom många andra läkemedel ett terapeutiskt fönster definierat som intervallet mellan den minsta effektiva och den maximalt säkra koncentrationen. Det krävs en effektiv koncentration av läkemedlen i tumörmiljön för att uppnå behandlingseffekt. Det är förvånande att individualiserade val och dosering av läkemedel bara sker utifrån tumörens och patientens genetiska egenskaper. Det etablerade sättet att beräkna dosen av ett cancerläkemedel garanterar inte att koncentrationen av ett visst läkemedel uppnår sitt terapeutiska intervall.
Att säkerställa detta blir särskilt viktigt när det terapeutiska intervallet är smalt eller vid stor interindividuell variation i exponeringen genom framförallt ärftligt betingade skillnader i omsättning och transport av läkemedel mellan patienter2. Läkemedel lämpliga för TDM har flera, eller alla, av följande egenskaper: avsaknad av enkelt mätbara effekter (alternativt biomarkörer), stor interindividuell variation i läkemedelskoncentration på samma dos, smalt terapeutiskt intervall, tydligt koncentrations- och effekt- eller biverkningssamband, validerad och genomförbar strategi för dosanpassning samt alltid validerad och känslig bioanalytisk analysmetod. TDM används inom rutinsjukvården vid dosjustering av flera klasser av läkemedel, bland annat antibiotika, immunsuppressiva, antiepileptika och HIV-läkemedel1. Många cancerläkemedel borde också vara lämpliga kandidater för TDM.
Idag är evidensnivån otillräcklig för klinisk tillämpning av TDM för de flesta potentiella kandidater av cancerläkemedel. Rapporterad korrelation mellan koncentration och effekt/toxicitet in vitro och in vivo finns för många cancerläkemedel, till exempel flera cytotostatika (mitotan, busulfan, cisplatin, karboplatin, cyklofosfamid, och tiotepa), och många målinriktade cancerläkemedel inklusive flera tyrosinkinashämmare (erlotinib, gefitinib, sunitinib, sorafenib, dasatinib, nilotinib, sorafenib, pazopanib, lapatinib), några monoklonala antikroppar (rituximab, trastuzumab, Cetuximab), endoxifen (tamoxifens aktiva metabolit), och mTOR-hämmaren everolimus)1-3.
