Starka data för sotorasib (AMG 510) vid KRAS G12C-muterad lungcancer

Sotorasib (AMG 510) visar varaktig antitumoral effekt vid behandling av KRAS^G12C-muterad icke småcellig lungcancer. Det visar uppdaterade fas I-data från det kliniska utvecklingsprogrammet CodeBreaK 100 som nu presenteras på Europas viktigaste onkologikongress, ESMO.
– Med tanke på att patienterna i studien är tungt förbehandlade och att KRAS^G12C-proteinet länge betraktats som ”undruggable” är det här uppmuntrande resultat, säger docent Jan Nyman, överläkare vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg. Resultaten har publicerats i New England Journal of Medicine.

Icke småcellig lungcancer, NSCLC, utgör över 80 procent av all lungcancer (NSCLC = non-small-cell lung carcinoma). Den vanligaste mutationen vid NSCLC är KRAS (Kirsten RAt Sarcoma virus) och KRAS^G12C är i sin tur den vanligaste undergruppen som återfinns i cirka 13 procent av fallen. Dessa mutationer är förknippade med sämre prognos och trots att man i närmare fyra decennier försökt ta fram läkemedel som riktas mot KRAS finns ännu ingen godkänd behandling. Sotorasib (AMG 510) är den första KRAS^G12C-hämmaren som nått klinisk fas.

På ESMO Virtual Congress 2020 presenterades data för bland annat 34 patienter med KRAS^G12C-muterad, avancerad icke småcellig lungcancer som behandlats med sotorasib (960 mg peroralt en gång per dag) och som erhållit i median två tidigare behandlingslinjer (0–10). Vid en medianuppföljning på 11,7 månader var den objektiva tumörresponsen (ORR = Objective Response Rate) 35,3 procent och 91,2 procent uppnådde sjukdomskontroll (DCR = Disease Control Rate).

För den totala NSCLC-kohorten i CodeBreaK 100 (n = 59), alltså patienter i samtliga doskohorter, rapporterades en responsduration (DOR = Duration of Response) på 10,9 månader vid data-cut off den 1 juni 2020 då 10 av 19 patienter fortfarande kvarstod på behandling. Den progressionsfria medianöverlevnaden (mPFS) hos patienter som behandlades med sotorasib var 6,3 månader. Vid den första av de responsbedömningar som genomförts med sex veckors intervall observerades tumörkrympning hos 71,2 procent av patienterna.

Säkerhet och tolerabilitet hos patienter med NSCLC (n = 59) överensstämde med tidigare resultat från CodeBreaK 100. Ingen dosbegränsande toxicitet observerades och de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna (TRAE = Treatment-Related Adverse Events) var diarré (25,4%), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (20,3%), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) (20,3%), fatigue (10,2%) och illamående (10,2%). Elva (18,6%) patienter hade TRAE av grad 3 eller högre, varav en hade ALAT- och ASAT-ökningar som ledde till att behandlingen fick avbrytas.

– Det är hoppingivande att se ihållande antitumoral aktivitet mot dessa svårbehandlade tumörer och att patienterna tolererar behandlingen så pass väl. Resultaten som nu presenterats bådar gott inför fas III-studien CodeBreaK 200 där fem svenska centra kommer att medverka och som startar inom kort, säger Jan Nyman och tillägger attdet nu pågår en kartläggning i Sverige om hur patienter med KRAS^G12C har behandlats, behandlingsresultat och vad som i övrigt kännetecknar denna patientgrupp.

KRAS^G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors av Hong et al. har publicerats i New England Journal of Medicine. Se även kommentaren av LoRusso och Sebolt-Leopold, One Step at a Time — Clinical Evidence that KRAS Is Indeed Druggable.