Spridd prostatacancer: Ny stor studie kan ge vägledning som förlänger livet
Spridd prostatacancer: Ny stor studie kan ge vägledning som förlänger livet
Forskare vid Karolinska Institutet har hittat markörer som i ett blodprov kan för ut säga vilka patienter som har nytta av läkemedel mot spridd prostatacancer. Förhoppningen är att fyndet kan leda till ett test som bidrar till en mer individanpassad behandling av sjukdomen. I det fortsatta arbetet initieras nu ProBio – en omfattande randomiserad klinisk studie som kommer att genomföras på 10–15 sjukhus i Sverige. Målet med studien är att testa om randomisering baserat på ctDNA-profilering kan förbättra patienters progressionsfria överlevnad samt att hitta behandlingsprediktiva biomarkörer för metastaserad kastrationsresistent prostatacancer. Fynden och den nya studien beskrivs här av Johan Lindberg, forskare vid Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik vid Karolinska Institutet.
Cirka 2 500 män drabbas varje år av metastaserad prostatacancer. Initial hormonell behandling fungerar väl för de flesta med spridd prostatacancer. Men med tiden utvecklar tumören resistens, vilket resulterar i metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC). För närvarande är fem läkemedel godkända för behandling av mCRPC baserat på publicerade fas III-studier med signifikanta överlevnadsvinster jämfört med placebo (enzalutamide, abiraterone, cabazitaxel, docetaxel och radium-223). Ingen av dessa studier analyserade dock biomarkörer för att försöka förstå vilka patienter som har nytta av respektive behandling. Den relativt sett låga svarsfrekvensen leder därmed till onödiga biverkningar för många patienter samt förhöjda läkemedelskostnader ur ett samhällsekonomiskt perspektiv. För att undvika detta finns det ett starkt behov av att före behandlingsstart kunna identifiera de män som kommer att ha nytta av ett läkemedel med hjälp av behandlingsprediktiva biomarkörer.
INGA KÄNDA BIOMARKÖRER
För närvarande finns det inga kända behandlingsprediktiva biomarkörer för något av de fem godkända läkemedlen. Den mesta biomarkörforskningen har gjorts med fokus på androgenreceptorn (AR) eftersom testosteron eller derivat av testosteron binder till och aktiverar AR. AR är den centrala transkriptionsfaktorn i prostatacancer och reglerar celldelning och överlevnad av cancerceller. Vid progression i hormonkänslig fas uppstår vanligen somatiska förändringar i AR som en konsekvens av det evolutionära behandlingstrycket. Sådana förändringar inkluderar amplifiering, punktmutationer, strukturella rearrangemang samt uttryck av trunkerade transkript vilka möjliggör ligand-oberoende tillväxt och överlevnad av cancerceller. Två läkemedel i kastrationsresistent fas riktar sig mot AR-signalering, abiraterone sänker testosteronnivåerna ytterligare medan enzalutamide binder till och blockerar den ligandbindande domänen hos AR. Associationen mellan androgenreceptor splice-variant 7 (AR-V7) och dålig prognos före behandling med abiraterone eller enzalutamide (ARSi, AR signaling inhibitors) publicerades först i New England Journal of Medicine (25184630). Genuttryck av AR-V7 undersöktes genom kvantitativ rtPCR-analys på anrikade cirkulerande tumörceller (CTCs) i en bakgrund av vita blodkroppar (modifierad AdnaTest CTC AR-V7 mRNA assay). Efter detta har även bildanalys av CTCs färgade med hjälp av en antikropp mot AR-V7 visat sig ha prognostiskt värde i män med mCRPC (27262168, CTC AR-V7 Nucleus Detect protein assay, Epic Sciences). Uppföljningsstudierna har dock också utförts på retrospektivt material (26181238, 29955787) vilket lett till en intensiv debatt kring den kliniska relevansen av AR-V7 i avsaknaden av randomiserade studier (28688614, 29955776).
